Déconstruction d'un minuteur de la diversification cellulaire le long de l'axe corporel – HOXTEMPO

Les mécanismes rythmant les programmes génétiques qui génèrent une diversité cellulaire organisée au cours de l'embryogenèse sont largement inconnus chez les vertébrés. La formation de l'axe antéro-postérieur (AP) du corps en est un exemple paradigmatique. L'organisation de la diversité cellulaire de cet axe est orchestrée par l'expression différentielle de 39 gènes HOX regroupés en complexes. L'expression différentielle de ces gènes émane de leur activation séquentielle le long de leurs complexes. Les mécanismes qui rythment cette induction, la "minuterie HOX", restent obscurs, en partie dû aux difficultés d’accéder aux rares cellules déployant ce programme. Nous avons généré, à partir de cellules souches humaines, ces progéniteurs qui récapitulent le "minuteur HOX". Nous avons montré que le tempo d’activation des HOXs dépend de l'activité graduelle de facteurs extrinsèques, en particulier les GDF qui signalent via le facteur de transcription SMAD2/3 directement aux HOXs. Notre projet vise à étudier comment la dynamique temporelle de la signalisation SMAD2/3 sert de minuterie pour rythmer l'activation séquentielle des HOXs et l'impact sur la diversité cellulaire le long de l'axe. Pour ce faire, nous combinerons bioingénierie, imagerie live, génomique fonctionnelle sur des organoïdes humains et analyse sur des embryons de poulet pour déterminer 1) les liens entre paramètres de stimulation au GDF11, dynamique de signalisation SMAD et rythme d’activation des HOXs ; 2) comment la dynamique temporelle de de SMAD est intégrée dans le génome pour réguler le tempo d’expression; 3) les liens entre changements de rythme et schémas spatiaux des HOX en utilisant un modèle de morphogenèse du tronc humain. Dans l'ensemble, ce projet décodera la manière dont les voies de signalisation codent le temps pour rythmer un programme génétique de diversification cellulaire. Il aidera aussi à rationaliser les stratégies de génération d'organoïdes humains.