Compréhension cellulaire et moléculaire de la voie de dissociation des télomères: Un moteur mitotique de la ségrégation des chromosomes – TeloMito

De la levure à l'homme, la ségrégation fidèle des chromosomes est assurée par la séparation des centromères frères vers les pôles opposés du fuseau en anaphase, après le clivage de la cohésine. Avec la levure à fission S. pombe comme système modèle (P. Nurse, prix Nobel 2001), nous avons révélé l’existence d’une nouvelle voie de contrôle de la séparation des chromatides sœurs qui implique les télomères (TELs). Cette voie nommée le TDP, pour "Telomere Dissociation Pathway" implique la kinase mitotique Aurora-B et le complexe condensine, mais est indépendante de l'activité de décaténation de la topoisomérase II. Lorsque Aurora ou la condensine sont altérées, les centromères rejoignent les pôles du fuseau mais les TELs frères restent associés lors de l’anaphase, formant des ponts chromatiniens. Nous avons récemment découvert que le TDP repose sur l'accumulation de condensine au niveau des TELs et que cette accumulation nécessite la sous-unité Taz1TRF1-2 du complexe shelterin, qui protège et régule les TELs. En l’absence de Taz1, la quantité de condensine aux TELs est réduite conduisant à un défaut de leur séparation en anaphase. Ainsi, nos travaux décrivent le TDP comme un réseau d'interactions fonctionnelles entre Aurora, la condensine et les protéines télomériques qui enrichit condensine au niveau des TELs conduisant à leur séparation en anaphase, probablement en déplaçant le complexe cohésine des TELs. Pour mieux comprendre le TDP, nous visons trois objectifs spécifiques. Premièrement, nous confirmerons qu'Aurora et la condensine déplacent la cohésine et/ou les protéines télomériques pour conduire à leur disjonction. Ensuite, nous déterminerons quelles caractéristiques télomériques régissent l'enrichissement de la condensine aux extrémités des chromosomes. Enfin, nous étudierons le rôle joué par Rif1 dans la structure et la cohésion télomérique ainsi que son lien potentiel avec la réplication des TELs.