Blessures transcriptionnelles et rétablissement en réponse au stress oxidatif – Tirox

Les dommages oxydatifs de l'ADN (OxDD) sont les dommages les plus courants de l'ADN. Ils comprennent l'oxydation des bases, avec par exemple la production de 8-oxoG par l'oxydation de la guanine, mais aussi des cassures de l'ADN par oxydation directe du squelette phophodiester de l'ADN. L'oxydation des bases est réparée par le processus de réparation de l'ADN par excision de bases, qui fait intervenir des glycosylases de l'ADN pour reconnaître les bases oxydées et dont l'activité enzymatique induit des cassures simple brin. Etudier comment la transcription est affectée par les dommages de l'ADN et comment elle est restaurée, est essentiel pour comprendre pleinement comment les cellules font face aux dommages de l'ADN.
L'objectif général de notre projet est de comprendre les conséquences de l'oxDD et de sa réparation sur la transcription. Il est basé sur des résultats préliminaires solides montrant des changements transcriptionnels immédiats et transitoires lors d'un stress oxydatif aigu, avec des centaines de gènes transitoirement activés ou réprimés, indiquant des changements majeurs dans la transcription suite à un dommage oxydatif et des mécanismes de restauration efficaces. Plus spécifiquement, les objectifs de notre projet sont (1) d'étudier si les changements transcriptionnels et la récupération sont dus à l'oxydation directe des promoteurs de gènes. (2) d'identifier les processus liés à la transcription qui sont affectés par l'oxDD et (3) de comprendre le lien entre la gestion de l'oxDD et les processus liés à la transcription. Pour répondre à ces questions, nous utiliserons largement la génomique et tirerons parti d'un système original permettant de cibler l'oxDD sur des régions choisies du génome. Nous avons mis en place un consortium regroupant trois partenaires ayant des expertises complémentaires en transcription et chromatine (partenaire 1), en analyse de données génomiques (partenaire 2) et en réponse et réparation des oxDD (partenaire 3).