Thermogénèse par le cycle futile de la créatine: s'approcher du mécanisme moléculaire – ThermoCreatine

Les adipocytes bruns et beiges peuvent produire de la chaleur à partir d'énergie chimique, indépendamment des processus de thermogenèse canonique. Ces adipocytes présentent une capacité de thermogenèse adaptative basée sur la créatine, activé non seulement après une réponse au froid à court et long terme, mais aussi probablement par le régime alimentaire. Spiegelman et ses collaborateurs ont proposé, dans 2 articles publiés dans Nature en 2021, un mécanisme pour la thermogénèse adaptative, basé sur la phosphorylation et déphosphorylation de la créatine dans l'espace intermembranaire mitochondrial. Les auteurs proposent que le cycle futile de la créatine (CFC) repose sur deux enzymes qui catalysent des réactions opposées : la créatine kinase de type B (BCK) transfère l'énergie de l'ATP pour produire de la phosphocréatine, et la phosphatase alcaline non spécifique des tissus (TNAP) hydrolyse la phosphocréatine pour libérer la créatine, qui peut être recyclée en créatine kinase, et en chaleur.

La thermogenèse adaptative a suscité un intérêt considérable ces dix dernières années, car elle ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques pour lutter contre l'obésité et les maladies métaboliques. Avant une utilisation pour des interventions thérapeutiques, une compréhension moléculaire et quantitative détaillée du CFC est nécessaire. Dans ce projet, ThermoCreatine, des experts reconnus des composants du CFC proposent de disséquer les détails de la capacité enzymatique et de génération de chaleur du CFC en utilisant un ensemble de méthodes biophysiques, structurales et biologiques de pointe. En mettant en synergie des expertises hautement complémentaire et interdisciplinaire, nous proposons d’étudier le CFC in vivo et in vitro, évaluer son fonctionnement, sa pertinence et son impact par rapport à d'autres mécanismes de thermogenèse, et faciliter la conception rationnelle de médicaments et les études fonctionnelles.