Fonction des récepteurs aux odorants couplés aux protéines G – WhoNose

Pour évoluer dans leur environnement volatil, les mammifères font constamment appel à leur odorat. L'odeur peut être vue comme un signal chimique converti par le cerveau en un signal électrique lui-même traduit en perceptions et en émotions. Cette vue simpliste n'est pas représentative du puzzle moléculaire impliqué. Le début de cette cascade d'événements est en soi un défi à comprendre et se situe au niveau de l'interaction des odorants avec nos récepteurs olfactifs (RO), portés par les neurones olfactifs citués la muqueuse olfactive. Il est maintenant bien établi que les RO, en plus d'être essentiels dans la perception des odeurs, jouent un rôle dans les processus développementaux et physiologiques. Ils ont été trouvés dans d'autres tissus tels que le cancer du poumon/de la prostate, les cardiomyocytes et les cellules des tissus rénaux ou les mélanocytes primaires suggérant une action plus large et un fort potentiel pour devenir des cibles thérapeutiques. Le mécanisme moléculaire exact par lequel ils accomplissent leur fonction est très méconnu et nécessite des informations à l'échelle atomique qui font actuellement largement défaut. Il s'agit d'une famille de protéines sous-étudiée bien qu'elle représente près de la moitié des grands membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), principalement parce qu'il n'y avait, jusqu'à très récemment, aucune structure expérimentale publiée de RO de mammifères. Le principal obstacle à la résolution de ce défi est le manque d'expression des RO au niveau de la membrane des modèles cellulaires eucaryotes et procaryotes conventionnels actuellement utilisés pour la production de protéines. Ce projet vise à fournir une solution in cellulo/in silico originale pour répondre à ce besoin non satisfait. Comme modèle d'étude, je m'appuierai sur une percée récente grâce à laquelle nous avons réussi à concevoir des séquences de RO "consensuelles". Cette stratégie de stabilisation, bien établie pour d'autres familles de protéines mais pas chez les RCPG, et distincte de la thermostabilisation classique, stipule qu'un acide aminé conservé à un certaine position dans une famille de protéines contribue davantage à la fonction de la famille qu'un acide aminé aléatoire. Les "consensus" RO ont montré des niveaux d'expression comparables aux RCPG non olfactifs structurellement élucidés. En combinaison avec les progrès récents dans les méthodes d'élucidation structurelle des protéines, nous avons pu résoudre les premières structures expérimentales de RO de mammifères. Nous savons maintenant que les RO possèdent des structures uniques au sein de la famille des RCPG qui régissent probablement leur fonction. Cependant, les paramètres donnant au "consensus" RO leur haute expression à la surface cellulaire ou une description complète du mécanisme dynamique de liaison du ligand aux RO et de leur activation reste à établir. Grâce à ces "consensus" RO très fonctionels et ces premières structures OR expérimentales, WhoNose établira d'abord une voie assistée par ordinateur pour comprendre les caractéristiques de la séquence clé contrôlant l'expression des RO et obtenir une expression de haut niveau de OR dans les lignées cellulaires conventionnelles. Deuxièmement, nous explorerons leur pharmacologie et leur mécanisme d'activation qui sont uniques au sein de la famille des RCPG. Le projet apportera de nouvelles connaissances sur les mécanismes généraux régissant la fonction de ces récepteurs essentiels, débloquera de nouveaux projets de recherche transdisciplinaires et trouvera de multiples applications dans les secteurs de l'alimentation, de la parfumerie, de la cosmétique et de la santé.