Définir comment l'instabilité du génome entraîne l'hétérorésistance et l'échec antifongique – GENOMEHET

Les pathogènes fongiques constituent une menace croissante pour la santé humaine, causant >1,5 million de décès par an. Une augmentation mondiale de l'incidence des infections fongiques invasives a été signalée, en raison d'une population de plus en plus sensible, de l'expansion des habitats fongiques et de l'émergence de nouveaux agents pathogènes. Une augmentation de la résistance aux médicaments antifongiques combinée à un arsenal limité de thérapies disponibles rend les menaces fongiques particulièrement urgentes. Candida fait partie du microbiome sain, mais est également la cause la plus fréquente d'infections fongiques chez les personnes immunodéprimées. Étonnamment, alors que la résistance fongique peut compromettre le traitement, elle ne peut expliquer qu'un sous-ensemble d'infections incurables. Ainsi, les champignons qui semblent répondre au traitement lorsqu'ils sont testés en laboratoire ne sont pas efficacement éliminés par le traitement chez l'hôte. Ce projet identifiera les mécanismes par lesquels Candida albicans peut échapper au traitement et provoquer des infections persistantes chez les patients. Nous émettons l'hypothèse que la diversité génétique et phénotypique parmi les populations fongiques infectantes contribue à leur capacité à échapper au traitement médicamenteux. L'hétérorésistance, ou la présence de cellules résistantes rares au sein d'une population autrement sensible, est mal comprise chez les champignons. Nous avons constaté que les isolats de Candida albicans peuvent former rapidement et de manière transitoire des cellules hétérorésistantes avec des niveaux de résistance 100 fois plus élevés que ceux du reste de la population. Nous proposons d'identifier les mécanismes permettant la formation de cellules hétérorésistantes, et de caractériser en quoi elles se différencient du reste de la population. De plus, en utilisant des modèles animaux d'infection, nous établirons la contribution directe de l'hétérorésistance au traitement antifongique.