Effet des fongicides - inhibiteurs de la succinate déshydrogénase sur le développement neurologique – FUSION

Les inhibiteurs de la succinate déshydrogénase (SDHi) sont des fongicides utilisés depuis une dizaine d’années sur une large variété de cultures pour lutter contre la prolifération de champignons pathogènes qui altèrent les rendements agricoles. Le mode d’action des SDHi repose sur l’inhibition de la succinate déshydrogénase (SDH), une enzyme mitochondriale qui joue un rôle crucial dans la respiration cellulaire et le métabolisme énergétique. Des travaux récents ont montré que le site catalytique de la SDH (site de liaison des SDHi) présente un haut degré de conservation au cours de l'évolution, et que les SDHi inhibent la SDH dans les mitochondries de plusieurs espèces non-cibles, dont l’humain. Ces observations suggèrent que les SDHi ne sont pas spécifiques de la SDH fongique et pourraient avoir des effets néfastes sur les organismes non-cibles. Malgré l’observation de défauts neurologiques sévères liés à une altération génétique de la SDH chez l’humain, l'impact de son inactivation chimique par les SDHi sur le neurodéveloppement a été très peu étudié. Pour combler cette lacune, ce projet vise à utiliser différents modèles in vivo et in vitro pour 1) étudier les effets d’une exposition aux SDHi sur le neurodéveloppement du poisson zèbre (PZ), du xénope, du ver C. elegans et de la souris, en utilisant des approches biochimiques, comportementales et d’imagerie; 2) caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires perturbés par une exposition chronique aux SDHi dans les cellules neuronales humaines (SH-SY5Y et cellules souches neurales), les neurosphères murines et les embryons de zebrafish en utilisant des approches ciblées et non-ciblées; 3) identifier des biomarqueurs d’effets communs aux organismes non cibles étudiés et 4) développer un AOP utile en toxicologie réglementaire, en identifiant des évènements cellulaires et moléculaires clés reliant l’exposition aux SDHi pendant le développement et la survenue d’altérations comportementales, motrices et cognitives.