Conservation fonctionnelle et divergence des INFLAmmasomes d'organismes MARins vers des molécules anti-TOXines bio-inspirées – INFLAMATOX

Le changement climatique augmente la prolifération d'algues toxiques et favorise l'invasion des côtes européennes par de nouvelles espèces produisant des toxines dangereuses, telles que les algues Ostreopsis cf. ovata ou Vulcanodinium rugosum. Les toxines marines produites par ces algues constituent une menace sérieuse pour la santé humaine en provoquant des effets inflammatoires puissants tels que des dermatites sévères et des crises d'asthme. Parmi les toxines marines, la famille des ovatoxines (OvaTX) produites par Ostreopsis cf. ovata, ainsi que les imines cycliques telles que les portimines ou les pinnatoxines produites par Vulcanodinium rugosum, ont de puissants effets inflammatoires chez l'homme par le biais de mécanismes encore mal compris. Nous avons récemment découvert que l'OvTX et la portimine induisent la mort cellulaire par pyroptose, un mécanisme de mort cellulaire associé à l’inflammation, et la libération de cytokines inflammatoires en activant les inflammasomes dependant des recepteurs de type NOD-like receptor (NLR). Ces nouvelles découvertes indiquent que les protéines NLR sont la clé de voute de la réponse des cellules humaines aux toxines marines inflammatoires. Alors que les protéines NLR et la pyroptose ont été conservés au cours de l'évolution entre les invertébrés marins et les humains, les bivalves et les cnidaires semblent résistants aux toxines marines. L'hypothèse principale du projet INFLAMATOX est que les invertébrés marins se sont adaptés à la régulation de la pyroptose et des voies dépendantes des inflammasomes pour devenir résistants aux toxines marines inflammatoires tout en maintenant une réponse immunitaire innée efficace contre les pathogènes bactériens, ce qui n'est pas le cas de l'homme. Par conséquent, notre objectif principal est d'étudier les adaptations des invertébrés marins aux toxines marines et aux toxines bactériennes afin d'identifier des cibles pharmacologiques bio-inspirées et de développer des molécules thérapeutiques ciblant les voies dépendantes de l'inflammasome pour la thérapie humaine.
Notre consortium rassemble des experts en toxines et biomolécules marines, en signalisation et pharmacologie de l'inflammasome chez l'homme et en immunité innée chez les invertébrés marins. Notre réseau interdisciplinaire d’équipes de recherche du projet INFLAMATOX offre l’opportunité d'étudier le rôle des NLR en réponse aux toxines marines et bactériennes chez des animaux phylogénétiquement éloignés, afin d'identifier des régulateurs clés à cibler pour de nouveaux médicaments anti-inflammatoires et anti-toxines pour la santé humaine. Dans le cadre de ce projet, nous étudierons le rôle des NLR et des inflammasomes chez deux invertébrés marins divergents - C. gigas et E. pallida - et nous comparerons leurs réponses à celles des cellules humaines lorsqu'elles sont exposées à des toxines algales inflammatoires ou à des toxines de vibrios afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et molécules thérapeutiques bio-inspirées pour la santé humaine.