Activation synergique des récepteurs PXR, PPAR? et AHR par les mélanges chimiques – SYNERGY

Nous sommes chroniquement exposés à un large éventail de contaminants appelés "perturbateurs endocriniens" (PE). La plupart des effets nocifs de ces composés sont attribués à leur interférence avec des facteurs de transcription régulés par des ligands et contrôlant une pléthore de processus biologiques. Nos travaux antérieurs ont contribué à accroître nos connaissances des mécanismes par lesquels les PE peuvent se substituer aux ligands endogènes et altérer les fonctions de leurs récepteurs cibles. Outre leurs effets individuels, nous avons également mis en évidence des mécanismes par lesquels les mélanges chimiques peuvent altérer de manière synergique la signalisation cellulaire. Nous avons montré une forte activation du récepteur X du pregnane (PXR) par des mélanges de produits chimiques présentant une très faible activité intrinsèque. Il est essentiel de décrypter les mécanismes contribuant à ce que l'on appelle "l'effet cocktail" pour comprendre l'impact réel des produits chimiques sur la santé humaine.

Dans le projet SYNERGY, notre objectif sera (1) d'obtenir une meilleure compréhension moléculaire de ces effets synergiques sur la signalisation de PXR, (2) d'explorer si les mécanismes sous-jacents peuvent être opérationnels dans d'autres récepteurs de PE tels que PPAR? (peroxisome proliferator-activated-receptor gamma) et AHR (aryl hydrocarbon receptor), (3) identifier les PE ciblant le récepteur RXR qui est le partenaire d'hétérodimérisation de nombreux récepteurs nucléaires, dont PXR et le PPAR?, et (4) évaluer les effets toxicologiques des mélanges synergiques in vivo, et plus particulièrement dans le foie et le tissu adipeux où les récepteurs étudiés sont connus pour jouer des rôles régulateurs essentiels.

Nous associerons des approches cellulaires, structurales, biophysiques et in vivo. Les connaissances acquises grâce à ces études, de l'échelle atomique à l'animal, auront des retombées en toxicologie, perturbation endocrinienne et pharmacologie.