RMN de ultra-haute sensibilité: DNP du fluor-19 des composés pharmaceutiques – 19FpharmDNP

Le but de ce projet est d'introduire de nouvelles méthodes permettant d'obtenir des informations structurales inédites, à l’échelle atomique, sur des formulations médicamenteuses lors des différentes étapes du processus pharmaceutique. La détermination de la structure à haute résolution de médicaments non modifiés, (i) sous leur forme libre, mais aussi (ii) dans des formulations posologiques complexes et variées, ainsi que (iii) lors de leur incorporation et engagement cible dans des cellules est aujourd’hui un défi majeur dans l’industrie pharmaceutique. Aujourd’hui, certaines de ces étapes (telle que la détection des médicaments en cellules) nécessitent une modification de la formulation (par l'ajout de marqueurs fluorescents), ce qui peut altérer les propriétés de la molécule. J’exploiterai le fait qu'un pourcentage toujours plus grand (actuellement environ 30%) d'ingrédients pharmaceutiques actifs (API) possèdent au moins un atome de fluor, alors que pratiquement aucun excipient et aucune molécule biologique dans les cellules humaines n'en contienne. En mettant en œuvre des approches innovantes de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) à l'état solide du 19F sous rotation rapide à l'angle magique (MAS) et polarisation nucléaire dynamique (DNP), je développerai un nouvel outil analytique à ultra-haute sensibilité, qui permettra de surmonter les défis mentionnés ci-dessus et de caractériser la structure de composés pharmaceutiques dans des formulations variées, in vitro et en cellules, ainsi que leur interactions avec différents substrats (excipients, cibles biologiques). Les observables RMN du 19F seront corrélées à celles d'autres noyaux (1H, 13C et 15N en abondance naturelle), afin de distinguer le médicament des excipients ou de fond cellulaire. Ces méthodes seront mises en œuvre sur une variété de formulations d’intérêt pharmaceutique et concerneront à la fois leurs constituants purs et leurs systèmes d’administration.