Conséquences d’un traumatisme précoce sur la perception des odeurs et sur les circuits neuronaux qui la sous-tendent, stratégie de remédiation – COBRA

Notre approche combine des modèles animaux et humains, des outils de pointe en neurosciences et des méthodes translationnelles permettant d’établir un continuum entre la recherche fondamentale et la clinique.

Chez la souris :

Utilisation du modèle murin de stress précoce par limitation de la litière maternelle.

Évaluation comportementale de l’état émotionnel et de la perception hédonique des odeurs.

Imagerie cellulaire et optogénétique pour analyser l’activité du bulbe olfactif (OB) et du tubercule olfactif (OT).

Analyse morphologique fine des neurones impliqués dans le codage hédonique.

Mesure de la libération de dopamine par photométrie à fibre optique dans le système de récompense.

Utilisation de souris TRAP2 pour comparer l’activation neuronale avant et après un entraînement olfactif.

Étude de la capacité de cet entraînement, comparé à la fluoxétine, à restaurer les comportements émotionnels et olfactifs altérés.

Chez l’humain :

Inclusion de patients atteints de dépression et volontaires sains avec niveaux variables de stress précoce, évalués par le Childhood Trauma Questionnaire.

Enregistrement de la libération de dopamine induite par des odeurs plaisantes grâce à la TEP au 11C-Raclopride couplée à l’IRMf (appareil hybride MR-PET).

Analyse de la connectivité cérébrale fonctionnelle et effective (IRMf, TMS simple et double site).

Étude des réponses cérébrales et subjectives aux odeurs plaisantes et déplaisantes.

Développement d’un protocole clinique associant rTMS sur le cortex préfrontal dorsolatéral gauche et stimulation olfactive agréable, comparé à la rTMS seule chez des patients dépressifs.

Approche intégrative :
Les résultats obtenus chez la souris permettront de relier les altérations morpho-fonctionnelles des circuits olfactifs et dopaminergiques aux déficits comportementaux. Ces données guideront l’identification des biomarqueurs cérébraux du stress précoce chez l'humain.

L’association des techniques de neuroimagerie, de stimulation cérébrale et d’entraînement sensoriel permettra de tester l’hypothèse centrale : la stimulation conjointe du circuit olfactif et dopaminergique favorise la restauration de la perception hédonique et de l’équilibre émotionnel.

Ce protocole multidisciplinaire, à la fois fondamental et clinique, vise à ouvrir la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique pour la dépression, issue directement de la compréhension mécanistique du lien entre stress, olfaction et plaisir.

Le projet COBRA a considérablement progressé dans la compréhension des effets du stress précoce (ELA) sur la perception hédonique des odeurs et les circuits cérébraux associés, ainsi que dans le développement de stratégies de remédiation sensorielle et cérébrale.
Objectif 1 – Études animales
Chez la souris adulte, le stress précoce entraîne des altérations émotionnelles durables et une diminution sélective de la perception des odeurs plaisantes. Des analyses, dans le bulbe olfactif, premier relai cortical de l’information olfactive, ont montré des altérations de la morphologie et de l’activité des cellules granulaires néoformées, perturbant le traitement de l’information olfactive. La restauration de cette activité par optogénétique a permis de rétablir la perception hédonique des odeurs et l’état émotionnel de l’animal, établissant un lien causal entre stress précoce, traitement olfactif et régulation émotionnelle. De plus, une altération de l’activité du tubercule olfactif, une région clé du circuit de la récompense, ainsi que de la libération de dopamine est également observé.
En parallèle, une stratégie d’entrainement olfactif a été mise en place chez la souris transgénique TRAP2. Les premiers résultats comportementaux montrent une amélioration de la perception hédonique des odeurs et du comportement émotionnel chez les souris ayant subi un stress précoce après entraînement olfactif.
Objectif 2 – Études humaines

L’étude chez l’humain, qui vise à mesurer la libération de dopamine en réponse aux odeurs chez des adultes exposés à un stress précoce, a reçu l’approbation éthique et est en attente de l’autorisation finale de l’ANSM. L’ensemble du matériel expérimental (olfactomètre, odorants, MR-PET) a été validé, et les inclusions débuteront début 2026.
L’essai clinique combinant stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) et stimulation olfactive plaisante chez des patients dépressifs résistants, est en cours. À ce jour, 35 patients et 24 témoins appariés ont été inclus, avec un excellent taux de complétion. Les données d’IRMf ont été prétraitées et les analyses de connectivité sont en cours.
Globalement, COBRA apporte des avancées majeures sur les interactions entre stress précoce, olfaction et circuit de la récompense, et établit un lien translationnel fort entre la recherche fondamentale et la clinique.

Les résultats obtenus dans le cadre du projet COBRA ouvrent plusieurs perspectives majeures, tant fondamentales que cliniques.
Sur le plan fondamental, les travaux menés chez la souris ont permis d’identifier les altérations neuronales spécifiques induites par le stress précoce dans le bulbe olfactif et le tubercule olfactif, deux régions clés du codage hédonique. Ces découvertes constituent une avancée significative pour la compréhension des liens entre expériences précoces, émotions et traitement sensoriel. L’utilisation de modèles transgéniques et d’outils de neuro-imagerie in vivo permettra d’étudier plus finement la dynamique de ces circuits pendant la perception d’odeurs agréables ou désagréables.
En parallèle, les études comportementales et physiologiques en cours sur les souris TRAP2 permettront d’identifier les réseaux neuronaux activés par l’entraînement olfactif et impliqués dans la restauration du plaisir olfactif et émotionnel. Ces données offriront des cibles biologiques précises pour de futures interventions thérapeutiques.
Sur le plan translationnel et clinique, la poursuite des études chez l’humain représente une étape déterminante. Le démarrage de l’étude en 2026 permettra pour la première fois de mesurer directement la libération de dopamine en réponse à des stimuli olfactifs agréables chez des individus exposés à un stress précoce. Ces résultats permettront de relier les altérations observées chez la souris à des marqueurs cérébraux mesurables chez l’humain.
L’essai clinique combinant rTMS et stimulation olfactive ouvre la voie à une approche thérapeutique innovante pour la dépression résistante. L’analyse des données de connectivité cérébrale et des réponses comportementales permettra de déterminer si la stimulation simultanée des circuits olfactif et dopaminergique favorise la restauration de la motivation et du plaisir.
À moyen terme, les retombées du projet COBRA devraient contribuer à développer des protocoles de neurostimulation personnalisés, intégrant la dimension sensorielle comme levier de réhabilitation émotionnelle. Ces avancées pourraient également bénéficier à d’autres troubles psychiatriques caractérisés par une anhédonie, tels que la schizophrénie ou les troubles anxieux sévères.

Athanssi A, François A, Bourinet E, Thevenet M and Mandairon N. Optimized workflow for behavior-coupled fiber photometry experiment: improved data navigation and accessibility. Front. Neurosci. Sec Neuroscience Methods and Techniques. 2025 July doi.org/10.3389/fnins.2025.1601127
Imbert, L., Neige, C., Dumas, M., Bensafi, M., Mandairon, N., & Brunelin, J. (2024). Combining pleasant Olfactory and BRAin stimulations in treatment-resistant depression (COBRA)?: Study protocol for a randomized controlled trial. Frontiers in Psychology, 15. doi.org/10.3389/fpsyg.2024.1451096
Neige, C., Imbert, L., Beynel, L., Fivel, L., Mondino, M., & Brunelin, J. (2024). Dual activation of the reward system using sensory-based intervention and non-invasive brain stimulation in depression?: A way to move forward? Medical Hypotheses, 189, 111403. doi.org/10.1016/j.mehy.2024.111403

Neige, C., Imbert, L., Dumas, M., Athanassi, A., Thévenet, M., Mandairon, N., & Brunelin, J. (2024). Combining a Breath-Synchronized Olfactometer with Brain Simulation to Study the Impact of Odors on Corticospinal Excitability and Effective Connectivity. Journal of Visualized Experiments: JoVE, 203. doi.org/10.3791/65714

Le stress subi pendant l’enfance sous forme de maltraitance altère le développement des circuits neuronaux régulant les émotions et provoquerait chez l’adulte un risque augmenté de dépression. Il existe un modèle murin qui mime cette pathologie, le modèle de « stress précoce ». La dépression est souvent associée chez l’humain à des perturbations de la perception des odeurs. Les odeurs jouent un rôle primordial dans les interactions sociales ou la prise alimentaire. Ainsi, toute altération de la perception des odeurs et surtout celle des odeurs plaisantes peut précipiter l’état de mal être. Notre projet vise tout d’abord à comprendre comment le stress précoce altère la perception des odeurs plaisantes à l’âge adulte grâce au modèle murin. Comme il a été récemment montré que la valeur hédonique positive des odeurs était codée dans le système olfactif et le circuit de la récompense, nous analyserons plus particulièrement l’activité neurale de ces deux circuits grâce à l’imagerie cellulaire, l’optogénétique, l’analyse de la morphologie fine des neurones et la libération de dopamine par la photométrie à fibre.
De plus, il a été montré chez l’humain et l’animal qu’un entrainement olfactif pouvait améliorer la perception des odeurs et le comportement émotionnel. Nous analyserons les effets d’un entrainement olfactif sur la perception des odeurs et le fonctionnement du cerveau chez les souris modèles de stress précoce.
Nous étendrons les résultats chez l'humain en étudiant l'influence du stress précoce sur la perception des odeurs plaisantes, la connectivité cérébrale et la libération de dopamine. Nous étudierons aussi l’influence du stress précoce sur l’efficacité clinique d’une stratégie de remédiation combinant stimulations sensorielles avec des odeurs plaisantes et stimulations cérébrales non invasives par stimulation transcrânienne répétée (rTMS). Notre hypothèse est que la combinaison de la stimulation olfactive et de la rTMS, deux méthodes stimulant le circuit de la récompense dopaminergique, sera supérieure à la rTMS seule pour moduler l’humeur, la perception hédonique des odeurs et la connectivité cérébrale chez les patients dépressifs. Ce projet permettra de déterminer comment les régions du cerveau responsables de la perception des odeurs plaisantes perdent leur capacité à créer des émotions positives après un stress précoce et d’étudier les effets d’une thérapie basée sur les odeurs.