Prediction des lesions cerebrale induite par la reperfusion endovasculaire des infarctus cérébraux – PRECISE-STROKE

La population cible de notre projet est constituée de patients traités avec succès thrombectomie pour un LVO-IC dans le cadre d’étude de cohorte ou d’essais randomisés coordonnés par les partenaires du projet. Le critère de jugement choisi est l’incidence de la transformation hémorragique cérébrale 24 à 48h après la recanalisation de l’artère occluse. Nous avons choisi comme critère les stades HI2, PH1 et tels que défini par la classification ECASS II.
Biomarqueurs Radiologiques : Nous avons analysé dans le cadre d’un article de revue (Seners et al. Stroke 2023 ; PMID : 37334709, IF= 7.8) l’ensemble des biomarqueurs proposés comme prédicteurs du risque de TH et lancé plusieurs travaux d’analyse au sein des cohortes patients recrutées pour le projet. Nous étudions plus précisément la sévérité de l’hypoperfusion, la perméabilité de la barrière hemato-encéphalique, le drainage veineux sur les imageries de perfusion collectées avant le traitement de revascularisation dans cette population spécifique de patients ainsi qu’un signe spécifique en imagerie de diffusion (Dark Diffusion Sign). L’ensemble de ces biomarqueurs sont collectées sur des IRM et des scanners de perfusion acquis avant la thrombectomie dans le cadre du soin courant. Le post traitement des images s’effectue en collaboration avec les équipes du Stanford Stroke Center (Pr GW Albers), partenaire du projet PRECISE sous la coordination du Dr P Seners.
Phénotypage thrombo-inflammatoire en cytométrie à haute dimension : En collaboration avec le laboratoire du Professeur B Gaudillière à l’université de Stanford nous avons établi un panel de plusieurs milliers de biomarqueurs en cytométrie de masse single-cell, qui a pour objectif d’obtenir une caractérisation de profils d’activation du système immunitaire et thrombotique prédictifs du risque de TH. Nous avons réalisé une étude pilote dans laquelle nous avons inclus 20 patients victimes d’un LVO-IC traités efficacement par thrombectomie mécanique. 50% des patients avaient présenté une transformation hémorragique cérébrale dans les 24 h suivant la recanalisation de l’artère occluse. Les prélèvements sanguins ont été réalisés lors de la ponction de l’artère fémorale, au retrait du cathéter en fin de procédure et à 24 h. Les résultats ont été analysés par la méthode de machine learning Stabl. Notre objectif est de répliquer dans une population similaire mais plus étendue de 50 patients ce type d’analyses afin de confirmer les résultats obtenus. Enfin sur un 3ieme groupe de patients provenant des bras contrôles et traitement d’essais randomisés coordonnés par les équipes de notre consortium, nous souhaitons développer avec Stabl un modèle prédictif combinant biomarqueurs d’imagerie et biologique. Ces essais cliniques testent en complément du du traitement EVT de nouvelles stratégies antiplaquettaires (cangrelor, glenzocimab) ; thrombolytiques et antiinflammatoires (Dornase alpha).

Imagerie :
En imagerie nous avons réalisé les premières analyses de mesure directe de rupture de la barrière hémato encéphalique sur les IRM de patients inclus dans la cohorte FRAME (PI JM OLIVOT) et déterminé sa prévalence et son lien significatif avec le risque de transformation hémorragique les résultats ont été publié en decembre 2024. (Leigh et al. Annals Clin Transl Neurol 2024 PMID 39462241, IF 4). Il s’agit de la première démonstration de ce lien sur des imageries réalisées avant la revascularisation effective de l’occlusion vasculaire cérébrale. Nous avons également identifié sur les IRM réalisées avant la recanalisation de l’artère occluse un nouveau signe appelé le Dark Diffusion Sign également associé au risque de survenue de transformation hémorragique. Les résultats seront publiés dans quelques mois dans la revue AJNR (IF 3.5). Nous allons répliquer ces analyses sur d’autres cohortes de patients collectées dans les centres partenaires de Toulouse à Nancy et à la Fondation Rothschild afin de valider les relations observées.
Nous allons débuter sur le même modèle des analyses pour évaluer la sévérité de l’hypoperfusion cérébrale (ou HIR) et le drainage veineux.

Thromboinflammation.
En collaboration avec notre partenaire, le Professeur B Gaudillière, les départements d’immunologie et d’IA des université de Stanford et de USCF, ont validé leur méthode de machine learning Stabl qui permet d’identifier à partir de dizaine de milliers de caractéristiques des profils d’activation immunologique spécifiques associés à un endpoint clinique. Ainsi, ils ont démontré avec succès ces relations dans la prédiction du risque infectieux après une chirurgie digestive, des complications neurologiques post opératoire et d’un risque de fausses couches. Nous avons donc décidé d’appliquer en collaboration avec eux ce type d’analyse sur des prélèvements sanguins collectés avant la revascularisation de l’artère cérébrale occluse. Ces analyses nous ont permis d’identifier un profil d’activation spécifique des polynucléaires neutrophiles associé avec le risque de transformation hémorragique après recanalisation de l’artère occluse. Nous sommes en train de répliquer ces analyses dans un nouveau groupe de 50 patients afin de valider les résultats. Les résultats de l’ensemble de ces travaux feront l’objet d’une publication dédiée d’ici 2026.

Formation
Depuis le financement de notre ANR ; nous avons recruté 2 research fellow et un ingénieur de recherche qui seront financé pendant 1 an pour travailler sur le projet à compter de novembre 2025. Nous avons également organisé le premier séminaire clinique thrombo-inflammation et AVC, à Toulouse en septembre 2024 avec le soutien du réseau de recherche clinique sur les AVC StrokeLink, financé par PRECISE.

1- Création d’un réseau international d’excellence autour de la thématique réponse thrombo-inflammatoire et lésions vasculaires cérébrales aigues (Tous types d’AVC et lésions ischémiques post anoxiques après un arrêt cardiaque). Afin de nous soutenir dans cette application, nous avons obtenu le financement MRSEI début 2024, qui nous a permis l’organisation de plusieurs réunions préparatoires et la participation à des congrès internationaux pour rencontrer des KOL dans le domaine de la neuro-immunologie tels que le Pr J Kipnis (St Louis, USA), Pr A Planas (Barcelone) et le Pr K Akassoglou (UCSF, USA)
Nous avons déposé notre candidature à l’appel d’offre de la Fondation Leducq en 2024, et été classés dans les premiers 20%. Si nous n’avons pas obtenu de financement, ce classement nous a permis de bénéficier d’une révision exhaustive du projet, limitée à un quart des candidatures, ce qui nous a ouvert des pistes d’amélioration pour une nouvelle candidature prévue en 2026.
Nous envisageons de répondre en 2026 à un appel d’offre européen autour de la thématique (ERC).

2- Création d’une plateforme de recherche clinique multimodale des lésion cérébrales aigues.(DEEP CARE PROJECT). Nous avons lancé la création d’une équipe INSERM dédiée à la thématique IA, profilage immunologique radiologique : TRACER avec le soutien de notre unité INSERM TONIC 1214, de l’Université de Toulouse et de la Région Occitanie en partenariat avec CIC 436 porteur de l’ANR PRECISE. Il s’agit de la dernière étape nécessaire à la constitution d’une plateforme de recherche clinique spécialisée dans l’évaluation des patients victimes de lésions cérébrales aigues par un phénotypage à haute dimension clinique radiologique et biologique à l’interface entre les unités de soins critiques neurologiques, le CIC 1436 et notre équipe INSERM appelée « Deep Care »
Nous avons dans ce contexte obtenu en 2024 3 financements :
a. LabCom AI-NIGMA avec le laboratoire Surge prestataire du projet PRECISE-
S Silva/J Hedou
b. WP IA du projet MESSIDORE SAVE BRAIN-JM Olivot
c. WP Imagerie moléculaire du RHU TIPICH-N Raposo.

3- Les délivrables :
a. Identification d’un panel de biomarqueurs biologiques dosables à l’arrivée des patients victimes d’LVO-AIS et permettant de guider les traitements complémentaires à l’EVT.
b. Identification de cibles thérapeutiques susceptibles d’être manipulées dans des modèles animaux validés (ex Projet SPAN aux USA en collaboration avec le Pr P Lyden partenaire du projet Leducq).
c. Expansion aux autres atteintes cérébrales aigües : autres sous types d’AVC (Hémorragies sous arachnoïdiennes Hémorragies Cérébrales, Encephalopathies post anoxique)

Deadline : Nous avons pour objectif de terminer notre projet en 2028 soit avec un an de retard par rapport au schéma initial et donc de demander une prolongation de 1 an, l’an prochain.

Leigh et al. Annals Clin Transl Neurol 2024 PMID 39462241, IF 4
Seners et al. Stroke 2023 ; PMID : 37334709, IF= 7.8
Lyon et al 2025 AJNR In Press (IF 3.5)

Le traitement endovasculaire a révolutionné la prise en charge des infarctus cérébraux compliquant l'occlusion des artères cérébrales de gros calibre. Cependant malgré un taux de recanalisation d'environ 90%, plus de 50% des patients traités sont victimes d'une transformation hémorragique (TH) qui est facteur majeur de mauvais pronostic. Les données expérimentales recueillies par notre réseau suggèrent que la thrombose des microvaisseaux cérébraux et la rupture de la barrière hémato-encéphalique favorisent la survenue de mécanismes thrombo-inflammatoires qui participent à la TH. Les travaux de recherche menés par notre réseau sont les suivants 1- Détermination le rôle de la microthrombose (Hypoperfusion arterielle/Perturbation du retour veineux) et de la rupture de barrière hématoencéphalique à l’aide de biomarqueurs acquis en imagerie multimodale avant la thrombectomie 2- Détermination de la participation des plaquettes et des cellules immunitaires en utilisant la cytométrie de flux (technique single cell) sur des prélèvements sanguins et de caillots réalisés lors du traitement endovasculaire de l'infarctus cérébral. 3- entrainer et valider un modèle prédictif de la transformation hémorragique en utilisant des méthodes statistiques à haute dimension. Les résultats de ces travaux permettront 1- d'établir une signature prédictive de la survenue d'une transformation hémorragique après le traitement endovasculaire d’un infarctus cérébral 2- d'identifier de nouveaux biomarqueurs pour guider le développement et évaluer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les travaux que nous proposons vont mobiliser un réseau de recherche de chercheurs intéressés par la pathologie vasculaire cérébrale, experts en essais cliniques, en analyse d’imagerie multimodale, en modèles précliniques, en biologie des systèmes immunologiques et thrombotiques et en intelligence artificielle.
Le réseau PRECISE stroke offre une opportunité unique de formation aux jeunes chercheurs dans le domaine de l'AVC à l'interface de ces différents domaines.