Élucider les interactions hôte-pathogène qui contribuent à la pathogénèse du paludisme grave : Impact de l'automédication et de la génétique parasitaire – OPTIMA

Un à trois pour cent des cas de paludisme non compliqué évoluent vers le stade grave de la maladie, notamment l'anémie palustre sévère et le neuropaludisme. Même traité, le neuropaludisme est fatal dans 15 à 20 % des cas. Les facteurs déterminant la progression de la pathogenèse du paludisme ne sont pas bien compris. Les interactions hôte-pathogène modulent l'expression clinique du paludisme, de la forme asymptomatique aux formes sévères.
La cytoadhérence des globules rouges infectés aux récepteurs endothéliaux de l'hôte est la principale caractéristique de la pathogenèse du paludisme. Elle est principalement médiée par une famille de protéines de la membrane érythrocytaire de P. falciparum (PfEMP1), codée par une famille multigénique de 60 gènes var. Au cours de la maturation de P. falciparum, l'expression d’adhésines déclenche la cytoadhérence et la séquestration des globules rouges infectés, initiant le mécanisme de pathogénèse en cascade, incluant les interactions entre les molécules de l'hôte et du parasite, l'hémolyse et l'anémie, puis l'activation de la voie de l'inflammasome. Cependant, des pathologies préexistantes, un traitement inapproprié induisant un retard dans la clairance du parasite, peuvent également être impliqués dans l'anémie (hémolyse et altération de la production de globules rouges) et augmenter les mécanismes pathogènes. L'expression de variants spécifiques du parasite, sélectionnés ou induits, doit également être prise en compte comme facteur clé dans la progression de la maladie. Nous émettons l'hypothèse qu'au moment de l'infection, si l'hôte ne parvient pas à contrôler le parasite, un traitement inapproprié, une réponse inappropriée/inefficace de l'hôte et ou l'expression de protéines spécifiques de variants sélectionnés contribueront à la dynamique de la sévérité du paludisme. Pour explorer cette hypothèse, notre objectif est de développer une approche comparative phénotypique et moléculaire, protéo-transcriptomique et métabolomique dans différentes formes pathologiques incluant le paludisme simple, l'anémie sévère associée ou non au paludisme et le neuropaludisme. Nous décrypterons le mécanisme de l'anémie et de l'augmentation de la cytoadhérence en fonction de la forme clinique avec ou sans traitement antipaludiques. En utilisant un modèle in vitro, nous déterminerons si (comme le suggèrent nos données préliminaires) les isolats des formes sévères infectent préférentiellement les érythrocytes immatures et augmentent la cytoadhérence et la séquestration. En parallèle, nous analyserons leur profil transcriptomique pré- et post-invasion associé à la forme clinique et à l'anémie. En utilisant un modèle splénomimétique ex-vivo et un modèle in vitro, nous explorerons les propriétés cellulaires et moléculaires des globules rouges circulants infectés ou non lors d'un accès sévère, en corrélation avec la réponse immunitaire de l'hôte et les mécanismes de clairance des globules rouges. En utilisant les nouvelles méthodes développées par notre consortium, nous détecterons et déterminerons l'impact de l'utilisation de la prise d’antipaludiques inappropriée dans le développement du paludisme grave. Enfin, nous comparerons les données de paludisme grave ou non, d’anémie sévère avec ou sans infection palustre et des témoins sains, dans le cadre d'une analyse clinique, biologique, protéotranscriptomique et métabolomique intégrée afin de mieux comprendre la dynamique de la pathogenèse du paludisme et de valider les facteurs clés et d'identifier des biomarqueurs potentiels. Les produits finaux du projet OPTIMA alimenteront, le pipeline de nouvelles stratégies diagnostiques, thérapeutiques et préventives (biomarqueur de gravité) qui amélioreront la gestion de la pathogenèse du paludisme grave.