Caractérisation et nouvelles options thérapeutiques pour les synovites villo-nodulaires – PVNS

Ainsi, ce projet vise à tout d’abord à explorer les mécanismes conduisant au développement de la synovite en utilisant des technologies à haut débit (WP1). Le développement récent de méthodes d’exploration à l’échelle de la cellule permettra d’identifier les cellules causales, disséquer le phénotype de cellules réactionnelles et caractériser la vascularisation pathologique associée. Utilisant du tissu synovial de patients atteints de PVNS, nous étudierons les facteurs clés impliqués dans la communication entre ces cellules afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous souhaitons ensuite évaluer in vitro l'activité biologique de plusieurs médicaments, en particulier ceux ciblant la voie CSF1, sur des tissus de patients atteints de PVNS (WP2). Pour cela, nous utiliserons le tissu des patients inclus dans notre cohorte sous la forme de culture cellulaire, d’explants ou d’organoïdes pour mieux comprendre l’effets et mécanismes d’action des traitements et d’expliquer l’hétérogénéité des réponses observées chez les patients. Nous espérons qu’il s’agisse du premier pas vers le développement d’une médecine personnalisée dans la PVNS. Enfin, notre objectif est de pouvoir aboutir rapidement au développement de thérapeutique pour le patient. Pour cela, des modèles animaux pertinents de la maladie sont nécessaires. Nous avons déjà mis en place et allons développer différents modèles animaux complémentaires de la maladie pour évaluer l'efficacité in vivo des médicaments ciblant le CSF-1 et de nouvelles cibles thérapeutiques. L’intérêt de l’utilisation de systèmes de délivrance locales des molécules sera également évalué (WP3).

La PVNS est une maladie rare mais invalidante, sans traitement curatif actuellement. Malgré une meilleure compréhension de sa physiopathologie, la plupart des patients ont subi de multiples interventions chirurgicales et sont traités par voie systémique, avec une efficacité partielle et une mauvaise tolérance. Notre approche est originale : nous utiliserons des techniques à haut débit pour mieux caractériser les cellules et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Nous utiliserons des explants et des cellules in vitro, ainsi que des modèles animaux originaux, pour étudier l'efficacité et le mode d'action des médicaments CSF1, ainsi que des traitements ciblant le compartiment inflammatoire ou vasculaire. Nous développerons également de nouveaux modes d'administration locale. Notre projet translationnel s'inscrit donc dans les objectifs de l'appel à projets générique de 2020 et du CE17, car il vise à mieux comprendre la physiopathologie de la PVNS afin de développer de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux modes d'administration.

Le projet PVNS est particulièrement innovant, combinant une expertise multidisciplinaire allant de l'expertise clinique à la biologie, en passant par la physiopathologie des PVNS, la conception de systèmes locaux d'administration de médicaments et la recherche translationnelle.

L'émergence des technologies à haut débit a transformé notre approche et notre compréhension de la physiopathologie des maladies. À ce jour, très peu d'études se sont intéressées à la caractérisation multimodale du tissu synovial dans les PVNS. Cette maladie demeure hétérogène en termes de mutations causales, de phénotype, d'agressivité et de pronostic. L'expertise des trois équipes sera combinée pour caractériser en profondeur le tissu synovial des patients aux niveaux génétique et cellulaire (protéines, expression génique, communication intercellulaire). La combinaison de ces données avec l'évolution clinique et les réponses thérapeutiques modifiera probablement la compréhension de cette maladie. Ces résultats pourraient également être utiles à d'autres pathologies synoviales telles que les maladies rhumatismales inflammatoires ou microcristallines.

Boutet MA, Courties G, Nerviani A, Le Goff B, Apparailly F, Pitzalis C, et al. Novel insights into macrophage diversity in rheumatoid arthritis synovium. Autoimmun Rev. mars 2021;20(3):102758.
Boutet MA, Najm A, Bart G, Brion R, Touchais S, Trichet V, et al. IL-38 overexpression induces anti-inflammatory effects in mice arthritis models and in human macrophages in vitro. Ann Rheum Dis. juill 2017;76(7):1304-12.
Leblond A, Pezet S, Cauvet A, Casas C, Pires Da Silva J, Hervé R, et al. Implication of the deacetylase sirtuin-1 on synovial angiogenesis and persistence of experimental arthritis. Ann Rheum Dis. juill 2020;79(7):891-900.
Avouac J, Pezet S, Vandebeuque E, Orvain C, Gonzalez V, Marin G, et al. Semaphorins: From Angiogenesis to Inflammation in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol Hoboken NJ. sept 2021;73(9):1579-88.
Henry N, Clouet J, Fragale A, Griveau L, Chédeville C, Véziers J, et al. Pullulan microbeads/Si-HPMC hydrogel injectable system for the sustained delivery of GDF-5 and TGF-ß1: new insight into intervertebral disc regenerative medicine. Drug Deliv. 1 janv 2017;24(1):999-1010.
Flammier S, Peyruchaud O, Bourguillault F, Duboeuf F, Davignon JL, Norman DD, Isaac S, Marotte H, Tigyi G, Machuca-Gayet I, Coury F. Osteoclast-Derived Autotaxin, a Distinguishing Factor for Inflammatory Bone Loss. Arthritis Rheumatol. 2019 Nov;71(11):1801-1811.

La synovite villonodulaire pigmentée (PVNS) est une maladie articulaire rare dont l'incidence est estimée à 14 par million d’habitants. Elle est diagnostiquée généralement entre 20 et 50 ans et affectent les grosses articulations. La PVNS est une lésion proliférative bénigne de la synoviale entraînant une réaction inflammatoire, des douleurs et des destructions articulaires. Elle est associée à des cellules fibroblastiques parfois porteuses d’une translocation chromosomique entraînant la surexpression du facteur de stimulation des colonies 1 (CSF1 ou M-CSF), le recrutement de macrophages récepteurs du CSF1 (CSF1R) et la fusion en cellules géantes. Elle est la forme articulaire des tumeurs à cellules géantes ténosynoviales (TGCT). La majeure partie du tissu synovial est infiltrée par des cellules inflammatoires (macrophages). La PVNS présente des similitudes cliniques, histologiques et génétiques avec la polyarthrite rhumatoïde. Elle peut se manifester sous une forme localisée ou diffuse, beaucoup plus fréquente et potentiellement agressive pour les tissus environnants. Le traitement de référence reste la chirurgie. Cependant, si elle peut être simple dans les formes nodulaires, elle est beaucoup plus complexe dans les formes diffuses avec de potentielles séquelles articulaires. Depuis quelques années s’est donc développé des traitements médicamenteux qui ont pour point commun d’inhiber la voie du CSF-1. Cependant, malgré les options thérapeutiques telles que la chirurgie et/ou les traitements systémiques, le risque de récidive de la synovite reste donc élevé, estimée à plus de 50%. Ainsi la PVNS continu d’avoir un impact majeur sur la qualité de vie des patients. Il existe actuellement un besoin médical évident pour améliorer la prise en charge des patients avec de nouveaux traitements systémiques, ou mieux encore, en injection locale. Pour cela, une meilleure compréhension de la pathophysiologie de la maladie, l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques et l'évaluation de l'efficacité de nouvelles thérapies dans des modèles animaux précliniques pertinents sont nécessaires. Ainsi, ce projet vise à tout d’abord à explorer les mécanismes conduisant au développement de la synovite en utilisant des technologies à haut débit (WP1). Le développement récent de méthodes d’exploration à l’échelle de la cellule permettra d’identifier les cellules causales, disséquer le phénotype de cellules réactionnelles et caractériser la vascularisation pathologique associée. Utilisant du tissu synovial de patients atteints de PVNS, nous étudierons les facteurs clés impliqués dans la communication entre ces cellules afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous souhaitons ensuite évaluer in vitro l'activité biologique de plusieurs médicaments, en particulier ceux ciblant la voie CSF1, sur des tissus de patients atteints de PVNS (WP2). Pour cela, nous utiliserons le tissu des patients inclus dans notre cohorte sous la forme de culture cellulaire, d’explants ou d’organoïdes pour mieux comprendre l’effets et mécanismes d’action des traitements et d’expliquer l’hétérogénéité des réponses observées chez les patients. Nous espérons qu’il s’agisse du premier pas vers le développement d’une médecine personnalisée dans la PVNS. Enfin, notre objectif est de pouvoir aboutir rapidement au développement de thérapeutique pour le patient. Pour cela, des modèles animaux pertinents de la maladie sont nécessaires. Nous avons déjà mis en place et allons développer différents modèles animaux complémentaires de la maladie pour évaluer l'efficacité in vivo des médicaments ciblant le CSF-1 et de nouvelles cibles thérapeutiques. L’intérêt de l’utilisation de systèmes de délivrance locales des molécules sera également évalué (WP3). Notre consortium, grâce à l’expertise de chaque partenaire, permettra d’aborder cette pathologie sous des angles différents et complémentaires pouvant aboutir à des découvertes majeures dans cette pathologie.