Établir un atlas de l’expression des gènes dans l'endométriose pour décrypter le rôle physiopathologique des cellules souches et des œstrogènes – EDISON

L'endométriose est une maladie gynécologique inflammatoire chronique dépendante des œstrogènes qui touche près de 10 % des femmes en âge de procréer et jusqu'à 40 % des femmes infertiles, avec un retard de diagnostic de 6 à 10 ans. L'endométriose se définit par la présence de tissu endométrial en dehors de l'utérus. Les femmes atteintes d'endométriose souffrent de fortes douleurs pelviennes, qui impactent leur qualité de vie avec un retentissement économique et sociétal important. Les thérapies hormonales dites suppressives en oestrogènes constituent la première ligne de traitement, car les œstrogènes jouent un rôle clé dans la physiopathologie de l'endométriose. Or, ces traitements hormonaux, non dénués d’effets secondaires, ne permettent pas un contrôle optimal de la maladie ni les récidives, et ce malgré la chirurgie souvent associée. Il est donc nécessaire d'améliorer les stratégies diagnostiques et thérapeutiques de l'endométriose.
L'hypothèse la plus largement avancée afin d’expliquer la formation des lésions endométriosiques est le reflux tubaire rétrograde pendant les menstruations. Cependant, seulement 10 % des femmes en âge de procréer développent une endométriose, alors que 90 % des femmes ont un reflux tubaire menstruel. Cela soulève la question des cellules souches présentes dans l'endomètre et lors du reflux menstruel de ces patientes. Aussi, on peut se poser la question selon laquelle les cellules souches présentes dans le liquide péritonéal des patientes atteintes d'endométriose seraient différentes des cellules souches menstruelles des femmes en bonne santé. De plus, un certain nombre d'études mettent en évidence des modifications de l'environnement immunitaire et du microenvironnement hormonal péritonéal qui semblent être cruciales pour la prolifération des cellules endométriales ectopiques car les cellules s’implantent, échappent à l'apoptose et à l'immuno-surveillance de la cavité péritonéale.
Dans ce projet, au moment crucial du reflux tubaire menstruel, nous testerons donc l'hypothèse selon laquelle, l'endométriose pourrait résulter, au moins en partie, de différences (par rapport aux patientes contrôles) A) du nombre et/ou du phénotype des cellules souches et B) de la diversité et/ou du phénotype des cellules immunitaires présentes dans le liquide péritonéal, au moment de la menstruation et C) de la composition moléculaire et hormonale de ce liquide péritonéal, ce qui favoriserait l'implantation des lésions.
Le projet EDISON collectera du liquide péritonéal, de l'endomètre et des lésions endométriosiques chez des patientes opérées pour endométriose au moment clé des menstruations, et du liquide péritonéal et de l’endomètre chez des patientes indemne d’endométriose.
Nos trois principaux objectifs sont les suivants :
1) Caractériser l’hétérogénéité cellulaire entre l'endomètre eutopique et les lésions ectopiques en parallèle de l’analyse du reflux menstruel péritonéal pour identifier les cellules souches potentielles et le micro-environnement immunitaire afin de trouver de nouveaux biomarqueurs.
2) Développer des modèles d’organoïdes qui intègrent les éléments du liquide péritonéal (surnageant et/ou cellules)
3) Rechercher des anomalies/différences de signalisation œstrogénique entre les tissus ou organoïdes de femmes saines et atteintes d’endométriose
Ce projet ambitieux propose une approche multidisciplinaire pour mieux comprendre la physiopathologie de l'endométriose, jusqu'à présent largement sous-explorée et mal comprise en raison de sa complexité et de l'absence de modèles animaux pertinents. Ce projet conduira à la caractérisation de cellules spécifiques et du micro-environnement péritonéal au moment des menstruations afin d'identifier des biomarqueurs potentiels et d'orienter la recherche vers de nouvelles stratégies thérapeutiques personnalisées, permettant ainsi une meilleure prise en charge des patientes.