Optimisation PBPK/PD des antibiotiques et évaluation de schémas posologiques innovants pour lutter contre l'antibiorésistance chez les patients de réanimation atteints d'infections cérébrales – CAPOEIRA

Le traitement des infections nosocomiales du système nerveux central (SNC) reste difficile en raison de la diffusion variable des antibiotiques à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les posologies recommandées dans le traitement des méningites sont actuellement basées sur des cibles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) non spécifiques au traitement des infections du SNC. Par conséquent, une meilleure connaissance de la distribution des antibiotiques dans le SNC et de la relation PK/PD est cruciale pour traiter ces infections et prévenir les résistances. L'objectif du projet est d'optimiser l’usage des antibiotiques chez les patients de réanimation souffrant d'infection du SNC en développant de nouvelles approches, notamment des modèles PK/PD basés sur la physiologie. Tout d'abord, un modèle PK physiologique (PBPK) caractérisant la distribution dans le SNC de 9 antibiotiques ayant des propriétés physicochimiques différentes sera développé. Ce modèle sera utilisé pour quantifier l'impact de l'infection sur la pénétration des antibiotiques dans le SNC et pour rechercher des relations entre leurs caractéristiques et leur distribution afin d'extrapoler les prédictions du modèle à d'autres antibiotiques. Puis les concentrations cérébrales, simulées avec le modèle PBPK, seront reproduites dans du liquide céphalorachidien (LCR) artificiel dans un modèle in vitro dynamique (hollow-fiber) afin de quantifier l'effet de quelques antibiotiques sélectionnés sur des souches de référence et cliniques. Différents schémas posologiques seront testés et les mécanismes de résistance seront étudiés par séquençage et RT-qPCR. Enfin, des techniques de modélisation PK/PD semi-mécanistiques seront appliquées pour établir un lien entre les concentrations d'antibiotiques dans le LCR et leur effet antimicrobien. Le modèle PBPK/PD ainsi obtenu sera utilisé pour trouver les schémas posologiques les plus prometteurs pour le traitement des infections compliquées du SNC.