Élucider le rôle de la sécrétion non conventionnelle de protéines dans le glioblastome – Glio-UPS

Le glioblastome (GB) est un cancer du cerveau agressif au pronostic sombre et aux options thérapeutiques limitées. Ce type de tumeur se caractérise par une communication intense entre les cellules du glioblastome et leur microenvironnement, principalement par la sécrétion de protéines et d'autres facteurs par les cellules du glioblastome. Comme pour d'autres tumeurs solides, l'une des principales caractéristiques du glioblastome est l'intensité des interactions réciproques avec son microenvironnement - en particulier les neurones - par l'intermédiaire de facteurs de surface, de la matrice extracellulaire, de protéines sécrétées et de vésicules exosomales. Par conséquent, les mécanismes cellulaires qui contrôlent l'activité sécrétoire des cellules du glioblastome sont particulièrement importants dans le cancer et dans le fonctionnement des cellules cérébrales. Les laboratoires Galli et Demetriades ont récemment identifié de manière indépendante deux acteurs clés qui régissent spécifiquement l'UPS : i) l'axe de signalisation mTORC1-GRASP55, fonctionnant comme un capteur métabolique central qui répond aux stimuli des nutriments et du stress pour contrôler l'UPS, remodelant ainsi le protéome extracellulaire (laboratoire CD) ; et ii) la sécrétion endosomale tardive dépendante de VAMP7 et de l'autophagie de protéines du RE et mitochondriales, ainsi que d'un pro-peptide en réponse à l'activité de mTORC1 (laboratoire TG). Il est intéressant de noter qu'une méta-analyse minutieuse de ces ensembles de données suggère que VAMP7, GRASP55 et les principaux régulateurs de ce processus pourraient faire partie des mêmes voies de sécrétion ou de voies apparentées, ce qui nous a incités à unir nos forces dans cette entreprise. Bien que ces voies de sécrétion non conventionnelles soient apparues comme des régulateurs cruciaux de multiples fonctions cellulaires et de l'homéostasie cellulaire et organique, leur rôle dans le glioblastome reste mal compris. Dans cette proposition, nous nous appuyons sur nos récentes découvertes et combinons nos expertises théoriques et techniques complémentaires, dans le but de comprendre : Quel est le rôle des voies de sécrétion non conventionnelles dans le glioblastome ? Notre objectif principal est d'étudier les mécanismes cellulaires fondamentaux de l'UPS dépendant de GRASP55 et de VAMP7 dans les cellules du glioblastome. De plus, nous étudierons le rôle de ces processus cellulaires cruciaux dans la communication des cellules GB avec les neurones ainsi que dans la progression des glioblastomes en utilisant des modèles de co-culture et in vivo pertinents. Les deux groupes collaborateurs présentent un fort potentiel synergique, et le projet bénéficiera massivement de la collaboration prévisible dans le cadre de ce programme ANR-DFG. Globalement, ce travail améliorera notre compréhension de la façon dont les cellules du glioblastome exploitent les voies sécrétoires non conventionnelles neuronales et non neuronales pour perturber le microenvironnement de l'hôte et révélera de nouveaux moyens de cibler pharmacologiquement le glioblastome à l'avenir.