Activité morphogénétique de PAX3 sur le développement du tube neural humain et le spina bifida – AetioSpinoids

Le spina bifida est un trouble congénital résultant d'anomalies de neurogenèse et de fermeture mécanique du tube neural caudal. Bien que prédominante, l'étiologie du SB reste mal comprise, ce qui compromet son diagnostic et sa prise en charge. Nous connaissons encore mal les fonctions des gènes codant pour les facteurs de risque, ainsi que les effets délétères des variants de faible pénétrance trouvés chez les patients. Cela est dû à un manque de modèles pertinents pour aborder cette question chez l'homme. Notre projet propose de caractériser les mécanismes moléculaires, cellulaires et mécaniques par lesquels le facteur de transcription PAX3 régule le développement du tube neural et comment les mutations de patients dans PAX3 agissent sur ces mécanismes et conduisent au spina bidida. Pour ce faire, nous nous appuierons sur des modèles d'organoïdes inédits récapitulant le développement du tube neural humain et dérivés de cellules souches pluripotentes induites génétiquement modifiées. Tout d’abord, nous identifierons les gènes et les éléments cis-régulateurs susceptibles d’être les effecteurs morphogénétiques de PAX3 chez l’homme. Ils seront sensibles à la modulation de l'activité de PAX3 et identifiés comme facteurs de risque de spina bifida dans l'analyse de l'exome ou du génome des patients. Ensuite, nous caractérisons les défauts de la mécanique cellulaire induits par une modulation de l’activité de PAX3, en nous focalisant sur le remodelage des jonctions cellulaires, processus que nous avons montré être PAX3 dépendent. Enfin, nous testerons l'idée que certains gènes des voies de signalisation canoniques et non canoniques des WNT puissent être des effecteurs de PAX3 dans le remodelage des jonctions. Nos résultats mettront en évidence les mécanismes sous-jacents de la morphogenèse normale et pathologique du tube neural humain et mettront en lumière l’importance des interactions entre des plusieurs mutations dans la manifestation pathologique du tube neural.