E´lucider les me´canismes implique´s dans la transmission intercellulaire des prote´ines Tau and alpha-synucléine dans les maladies neurode´ge´ne´ratives – UnProSec

Des travaux récents ont démontré que la sécrétion non conventionnelle (SNC), un processus mal compris, est essentiel à la dissémination de protéines mal conformées à l’origine de maladies neurodégénératives (MNs), comme les protéines Tau et a-synucléine dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Il est donc d’une importance cruciale de découvrir les mécanismes qui sous-tendent la SNC.
Récemment, nous avons démontré que les lysosomes sont des organelles essentielles à la SNC et plus particulièrement à la propagation des protéines Tau et a-synucléine via l'exocytose des lysosomes et leur transfert via des nanotubes. Un défi majeur consiste désormais à comprendre comment les lysosomes acquièrent des propriétés de sécrétion et de transport, favorisant la dissémination de Tau et de l’a-synucléine.
Pour atteindre cet objectif, notre projet vise à:
1- Identifier les déterminants moléculaires qui convertissent les lysosomes en organelles capables de fusionner avec la membrane plasmique ou d’être transportées dans des nanotubes, ainsi que d’identifier les facteurs impliqués à chaque étape du trafic de Tau et de l’a-synucléine. Pour cela, des tests fonctionnels sur les propriétés lysosomales, des cribles génétiques et des approches protéomiques seront réalisées.
2- Étudier le rôle des facteurs identifiés dans des neurones différenciés à partir d’iPSCs et dans des modèles de poisson zèbre. Cela validera leur pertinence physiopathologique et révélera leur potentiel thérapeutique.
3- Tester les fonctions sécrétoires des lysosomes chez les patients atteints de MNs. Pour cela, les niveaux de plusieurs facteurs lysosomaux seront évalués dans le liquide céphalo-rachidien de patients, ce qui pourrait permettre d’identifier de nouveaux biomarqueurs pour les MNs.
Au carrefour d'importants défis, ce projet permettra des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes qui régissent la biologie des lysosomes, et qui seront exploités pour des applications biomédicales