Caractérisation des troubles neurodéveloppementaux sévères causés par les mutations gain-de-fonction du canal calcique Cav3.1 – CaCh-Investigation

Des mutations de canaux calciques voltage-dépendants (Cav) sont une cause croissante de maladies du neurodéveloppement. Nous avons récemment décrit un syndrome neurodéveloppemental sévère, l’Atrophie Cérébelleuse Infantile (ChCA), associant atrophie cérébelleuse précoce, microcéphalie, épilepsie, avec un développement moteur et cognitif extrêmement limité. Ce syndrome est causé par des mutations de novo, gain de fonction, dans le gène CACNA1G codant pour le canal calcique Cav3.1 (type T). Cav3.1 est fortement exprimé dans le cervelet, en particulier dans les neurones de Purkinje, et dans le cortex. Notre hypothèse est que ChCA résulte d'une signalisation calcique aberrante dans les neurones exprimant Cav3.1, suggérant un rôle clé de ce canal dans le neurodéveloppement, mais le mécanisme précis de la maladie et la manière dont les structures cérébrales sont affectées sont inconnus. Les trois partenaires de ce projet "CaCh-investigation" ont des savoir-faire très complémentaires pour étudier les conséquences moléculaires, cellulaires et physiologiques du gain de fonction Cav3.1, en combinant des études in vivo, ex vivo et in vitro sur des modèles nouveaux et déjà disponibles, spécialement développés pour ce projet. Le projet s’organise en 3 parties. (i) Caractériser les conséquences in vivo et ex vivo (au niveau du cervelet) chez la souris grâce à une lignée porteuse de la mutation ChCA la plus fréquente. (ii) Etudier le phénotype (défauts cellulaires et fonctionnels) des neurones corticaux dérivés d'iPSC humaines, modèles de ChCA. (iii) Identifier les voies biologiques modifiées précocement dans ces deux modèles de ChCA par une approche RNA-seq. Ce projet permettra de décrypter les défauts de signalisation engendrés par les canaux Cav3.1 porteurs des mutations récurrentes de ChCA, dans le cervelet et le cortex, de préciser le rôle de Cav3.1 dans le neurodéveloppement et d'évaluer l’intérêt de bloqueurs des canaux Cav3 pour un traitement potentiel de ce syndrome.