Stress et thalamus: impact sur la cognition et les comportements sociaux – THUNDER

Les déficits cognitifs et sociaux sont observés dans l’ensemble des pathologies psychiatriques et altèrent fortement la vie des patients. Le stress est un facteur de risque important favorisant l’apparition des maladies mentales. Combinant des approches électrophysiologiques ex vivo et in vivo, des manipulations d’activité neuronale par chemo- et optogénétique, des modèles de souris transgéniques et une analyse comportementale exhaustive, THUNDER a pour but d’identifier certains substrats cérébraux et les processus cellulaires et moléculaires en jeux lors de l’induction des déficits cognitifs et sociaux par le stress.

Plusieurs structures cérébrales comme le cortex préfrontal (PFC) ou le noyau accumbens (NAc) ont été associées aux troubles cognitifs et sociaux. Cependant, les maladies psychiatriques proviennent plutôt de problèmes de connectivité au niveau des réseaux de neurones plutôt que d’altérations restreintes à une structure particulière. Le thalamus dorsal se trouve au centre de réseaux impliquant le PFC et les structures limbiques et des dysfonctionnements thalamiques ont récemment été associées à de nombreuses pathologies psychiatriques. Alors que l’importance du thalamus dorsal et de ses connections avec le PFC dans les fonctions cognitives a été clairement établi, le rôle de ces circuits dans les comportements sociaux et leur altération par le stress est peu connu. Nous proposons donc d’étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels le stress peut impacter les circuits thalamo-frontaux et thalamo-limbiques et ainsi induire des déficits au niveau cognitif et social.

Ce projet implique trois partenaires experts dans le domaine du stress et/ou de la fonction thalamique. Nous proposons les trois objectifs suivants :

Objectif 1 : Nous allons étudier l’impact de défaites sociales répétées à l’âge adulte ou à l’adolescence sur l’activité de populations neuronales thalamiques identifiées selon leurs sites de projections par injections de virus rétrogrades. Nous manipulerons ensuite leur activité afin de tester si nous pouvons préserver les fonctions cognitives et sociales à la suite d’un stress. Nos résultats préliminaires et la littérature nous poussent à nous focaliser principalement sur les cellules thalamiques projetant vers le PFC et le NAc.

Objectif 2 : Nous allons rechercher les altérations synaptiques induites par le stress dans des circuits précis par stimulation optogénétique des terminaisons neuronales thalamiques et des enregistrements ex vivo. Afin de relier ces altérations synaptiques aux changements comportementaux, nous allons procéder à des stimulations optogénétiques profondes afin de contrer les changements plastiques observés. Enfin, nous analyserons par électrophysiologie in vivo la connectivité fonctionnelle entre les cellules thalamiques et les neurones dans les structures cibles du thalamus chez des souris effectuant des taches cognitives ou sociales en condition de stress ou non.

Objectif 3 : Nous allons étudier les mécanismes moléculaires impliqué dans l’impact du stress en effectuant une analyse transcriptomique (sci-RNA-seq3) sur des noyaux thalamiques triés en fonctions de leurs sites de projection. Nous allons étudier le rôle du GR dans ces changements d’expression de gènes en inactivant le GR dans le thalamus. Cette approche nous permettra d’identifier de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans le déclin cognitif et social induit par le stress.

Ce projet permettra à terme de déterminer le rôle de nouveaux circuits dans les effets du stress sur les déficits cognitifs et sociaux et d’améliorer notre compréhension des évènements moléculaires impliqués dans le développement de maladies psychiatriques.