Role des INtégrines dans la structure et l’activité des Synapses et des zones d’Endocytose des dendrites neuronales – RINSE

Les synapses dans les réseaux neuronaux sont des éléments structurels adhésifs très stables qui peuvent changer en quelques minutes, ce qui entraîne une plasticité synaptique à long terme. Ce changement est possible grâce à l'équilibre dynamique des composants synaptiques entre la densité post-synaptique (PSD) et les compartiments extra-synaptiques. En particulier, les récepteurs post-synaptiques, enrichis aux PSD, sont constitutivement internalisés via des zones d’endocytose, également appelées structures recouvertes de clathrine (CCS), qui régulent fortement l'homéostasie synaptique et la plasticité. Cependant, un enjeu important des neurosciences cellulaires actuelles est de pouvoir mesurer la dynamique de l'exocytose et de l'endocytose en relation avec les événements de plasticité synaptique. De plus, ces dynamiques peuvent être régulées non seulement par des événements de signalisation intracellulaires mais également par la liaison d'éléments cellulaires à son environnement (les autres cellules et la matrice extracellulaire, ECM) et la transduction biomécanique. Dans de nombreux types cellulaires, les intégrines, qui sont des protéines membranaires essentielles impliquées dans l'adhésion, la motilité et la signalisation cellulaires, se regroupent au niveau des sites d'adhésion, en particulier les adhésions focales (FA) matures qui sont liées à des fibres de stress agissant comme un réseau contractile d'actomyosine. Récemment, les intégrines ont été identifiées comme des éléments clés d'un sous-ensemble de CCS appelés adhésions réticulaires (RA) où elles régulent la dynamique du CCS et l'interaction entre les sites d'adhésion en fonction de la rigidité du substrat. Les neurones expriment un large répertoire d'intégrines qui régulent la fonction synaptique et la plasticité. Cependant, l'organisation cellulaire et l'implication de l'intégrine dans le trafic des récepteurs post-synaptiques sont largement inconnues. L'objectif principal du projet RINSE est de réunir des biologistes cellulaires, des spécialistes de la mécano-biologie de l'adhésion et du trafic d'intégrines, et des neurobiologistes experts en physiologie des synapses, en dynamique des épines dendritiques, en trafic membranaire des récepteurs dans les neurones pour élucider les rôles des intégrines dans l'interaction entre la PSD et les CCS dans les dendrites neuronales.
Le projet se déroulera en trois étapes structurées en trois modules de travail. Premièrement, nous utiliserons des cellules non neuronales adhérentes, qui ont des sites d’adhésion bien caractérisés et séparés tels que les FA et les RA, facilement accessibles à l'imagerie haute résolution, pour disséquer les mécanismes moléculaires et cellulaires du contrôle par les intégrines de la dynamique des IAC, dans un environnement cellulaire contrôlé. , comme un substrat à motifs ou une rigidité variable. Dans un second temps, nous déterminerons dans des neurones d'hippocampe en culture, mais aussi dans des neurones de tranches de cerveau, la distribution et la dynamique des intégrines dendritiques par rapport aux PSD et CCS. Troisièmement, nous évaluerons le rôle des intégrines dans la régulation de la dynamique des CCS, le trafic des récepteurs post-synaptiques et la fonction des synapses. En conclusion, le projet RINSE apportera de nouvelles connaissances au domaine émergent de la mécano-neurobiologie dans lequel les intégrines joueraient naturellement un rôle important.