Dialogue développemental entre les microglies et la barrière hématoencéphalique – MicroBBB

|Le projet repose sur une combinaison d’approches d’imagerie, moléculaires et génétiques chez la souris.

Grâce à des techniques de microscopie avancée, nous observons directement ces cellules dans le cerveau en développement, afin d’analyser leurs interactions et leur organisation autour des vaisseaux sanguins. L’analyse des gènes exprimés dans chaque type cellulaire, et de leurs variations au cours du développement, permet d’identifier les signaux moléculaires impliqués dans la communication entre microglies et BHE.

Nous évaluons également la formation et la fonctionnalité de la barrière hémato-encéphalique par des analyses tissulaires et des techniques d’imagerie.

Enfin, des modèles expérimentaux spécifiques permettent de modifier sélectivement les microglies ou les péricytes afin d’étudier comment chaque population cellulaire influence l’autre.

|Bien que le projet soit encore en cours, les premiers résultats mettent en évidence l’importance de la communication étroite entre microglies et cellules vasculaires pendant le développement cérébral. Ces deux types cellulaires entretiennent un dialogue dynamique, essentiel à l’organisation du cerveau en formation.

Mieux comprendre ces interactions immunovasculaires est une étape clé pour élaborer un cadre intégré décrivant comment le cerveau établit et maintient sa protection immunitaire dès la vie précoce.

|Comprendre comment les cellules vasculaires et les microglies communiquent ouvre de nouvelles perspectives en recherche développementale et médicale.

Une perturbation de ce dialogue pourrait contribuer à une fragilité vasculaire précoce ou à des troubles neurodéveloppementaux.

Identifier les signaux moléculaires reliant ces cellules pourrait mener à de nouvelles stratégies pour renforcer l’intégrité de la BHE, prévenir les lésions vasculaires précoces ou améliorer la protection du cerveau.

Au-delà du cerveau, ce travail soulève des questions plus larges sur les interactions entre cellules immunitaires et vasculaires dans d’autres organes, afin de préserver l’intégrité tissulaire. Le cerveau en développement constitue ainsi un modèle pertinent pour comprendre les principes fondamentaux des interactions immunovasculaires applicables à l’ensemble de l’organisme.

À long terme, ces connaissances pourraient contribuer à la mise au point de nouvelles approches thérapeutiques visant à moduler les fonctions des microglies ou des péricytes, afin de maintenir la stabilité vasculaire et de protéger le cerveau contre les atteintes précoces ou encore contre des processus neurodégénératifs.

Le fonctionnement du cerveau peut être influencé par les signaux extérieurs véhiculés par le système vasculaire et régulés par la barrière hémato-encéphalique (BHE), une barrière sélective et modulable qui contrôle les substances et les cellules qui entrent ou sortent du cerveau. Des défauts de la BHE sont présents dans de nombreuses maladies cérébrales, du neurodéveloppement à la neurodégénérescence, mais leur potentielle causalité dans ces pathologies restent peu comprises. Il est donc essentiel tant pour les neurobiologistes que les cliniciens de comprendre comment les BHE se développe et interagit avec les cellules cérébrales en condition physiologique et pathologique.
Les microglies, les macrophages résidents du cerveau colonisent très tôt le cerveau embryonnaire et y interagissent étroitement avec le système vasculaire, mais on ignore encore si et comment ces acteurs interagissent et régulent leurs développements et fonctions respectives.
Notre objectif est d’étudier le dialogue développemental entre les microglies et les composants de la BHE au niveau moléculaire, cellulaire et fonctionnel chez les femelles et les mâles. Pour cela, nous caractériserons (i) la cinétique et les mécanismes sous-jacents des interactions entre les composants de la BHE et les microglies ; (ii) l'impact des microglies sur la maturation des cellules vasculaires, leur fonction et la fermeture de la BHE; et (iii) l’impact des péricytes sur la maturation et l’homéostase des microglies. Par des approches multidisciplinaires chez la souris et dans des tissus d'embryons humains, nous caractériserons la formation de la BHE et les interactions réciproques entre la BHE et les microglies pendant la vie fœtale. Nos résultats fourniront des informations essentielles sur le câblage normal et pathologique du cerveau et ouvriront des voies de recherche permettant l'identification de cibles thérapeutiques.