Rôle des interférons de type I et des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans l'immunopathologie pulmonaire causée par des infections virales respiratoires – RIPIREVI

Les interférons de type I (IFN-I) sont des cytokines clés dans la défense antivirale. Cependant, si excessive ou chronique, leur production peut contribuer à l'immunopathologie pulmonaire provoquée par le virus de la grippe ou des coronavirus. Traiter par glucocorticoïdes induit une forte immunosuppression exposant les patients à une réplication virale accrue ou des surinfections. Des traitements plus spécifiques pourraient être obtenus en manipulant la production ou l’activité des IFN-I. Cela implique de déterminer quelles sources cellulaires et fonctions des IFN-I sont délétères versus bénéfiques. L'IFN-I est produit par des cellules infectées et les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Les pDC produisent des niveaux élevés, sans être infectées échappant ainsi à l'inhibition par les gènes viraux. Elles sont donc considérées cruciales pour la défense antivirale. Pourtant, dans les infections humaines et murines par la grippe ou le SARS-CoV2, le rôle des IFN-I et des pDC est débattu. Cette controverse résulte du manque d'outils pour cibler les pDC de manière spécifique et efficace. Nous avons surmonté cet obstacle en générant des souris constitutivement et spécifiquement dépourvues de pDC, et en les exploitant pour l'inactivation conditionnelle de gènes dans les pDC. Ces approches innovantes ont démontré un rôle délétère des pDC dans la grippe et la Covid19. Pour comprendre les mécanismes sous-jacents, nous allons: 1) déterminer comment les pDC contribuent à l'immunopathologie pulmonaire grippale, 2) tester si la restriction virale par Mx1 atténue les effets délétères des IFN-I/pDC dans l'infection grippale, et 3) disséquer comment l'IFN-I protège contre le SARS-CoV2 malgré le rôle redondant/délétère des pDC. Notre projet contribuera à mieux comprendre les mécanismes contrôlant le développement d’une immunopathologie pulmonaire sévère au cours d’infections virales respiratoires, ouvrant de nouvelles pistes pour manipuler l’inflammation au bénéfice de l’hôte.