Xérocytose héréditaire: approche physiopathologique multisystémique – EPIOX

Les mutations gain de fonction du mécanotransducteur PIEZO1 sont impliquées dans plus de 90% des cas de xérocytose héréditaire (XH), pathologie hémolytique rare jusqu’ici méconnue. Nous avons publié en 2019 la plus grande série de patients et avons décrit précisément leur phénotype clinique et biologique, associant thromboses veineuses et artérielles survenant après splénectomie, hémolyse (quasi-constante), surcharge en fer survenant indépendamment de toute transfusion et enfin œdèmes périnataux. Pendant longtemps, la XH a été perçue comme une pathologie essentiellement érythrocytaire, mais de plus en plus de données ont montré une expression de PIEZO1 dans d’autres types cellulaires que les globules rouges, notamment valves lymphatiques, cellules endothéliales, macrophages, mégacaryocytes et plaquettes, et précurseurs érythroïdes. Notre hypothèse est que le phénotype des patients atteints de xérocytose héréditaire reflète une expression et/ou fonction anormale de PIEZO1 muté dans ces différents types cellulaires. Nous proposons ici un projet collaboratif associant un centre de référence diagnostique et quatre laboratoires de recherche dont le but est d’étudier l’expression, la fonction de PIEZO1 et les conséquences de son activation pathologique dans trois systèmes cellulaires impliqués dans la physiopathologie de la maladie. La première étape de ce projet sera la caractérisation phénotypique des patients et l'étude fonctionnelle des mutations identifiées, par électrophysiologie, réalisée dans le laboratoire du Dr Shang Ma, expert de renommée internationale dans la thématique. Les conséquences de ces mutations et de l'activation anormale de PIEZO1 seront ensuite étudiées dans trois systèmes : (i) l’érythropoïèse et le globule rouge (hémolyse, dysérythropoïèse), (ii) les mégacaryocytes, plaquettes et cellules endothéliales (thromboses fréquentes après splénectomie), (iii) les entérocytes qui peuvent participer à la surcharge en fer décrite chez ces patients. Chacune de ces tâches sera conduite par une équipe spécialiste de la thématique, en interaction étroite avec les autres membres du consortium. Les équipes de recherche partageront trois modèles expérimentaux : (i) les cellules hématopoïétiques, endothéliales et entérocytaires cultivées in vitro et dans lesquelles l'activation et expression de PIEZO1 seront modulées, (ii) les cellules hématopoïétiques primaires de patients mises en différenciation in vitro (iii) un modèle de souris knock-in reproduisant la mutation gain-de-fonction récurrente R2456H décrite chez les patients et qui est déjà généré par un des partenaires. Ce projet collaboratif basé sur des expertises complémentaires et des outils partagés permettra, via une approche multi systémique originale, l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour des patients pour lesquels les options de traitement font encore défaut. Le consortium attache une importance particulière à l'inclusion des patients qui seront recrutés via un essai clinique bi-centrique grâce à la cohorte française COStho, dirigée par un des partenaires. Ces patients seront impliqués dans la progression de la recherche lors d'une réunion virtuelle annuelle organisée par le consortium à leur attention.