Régulation coopérative de l'autophagie neuronale par le récepteur Sigma-1 et la Wolframine responsable du syndrome de Wolfram – SIRWOLFPHAGY

Le syndrome de Wolfram (SW) est une maladie neurodégénérative rare qui associe atrophie optique, surdité et diabète sucré. Il n'existe pas de traitement du SW et les patients meurent vers 35 ans d'une insuffisance respiratoire ou de déglutition. Récemment, nous avons montré que la communication entre le réticulum endoplasmique (RE) et les mitochondries à travers leurs points de contact appelés MAM (membranes du RE associées aux mitochondries) était altérée dans le SW, entraînant une déficience mitochondriale. De plus, nos données suggèrent qu'il est possible de restaurer les anomalies en ciblant la fonction ER-mitochondries.

Le récepteur Sigma-1 (S1R), protéine transmembranaire hautement enrichie des MAM, interagit avec plusieurs partenaires impliqués dans le transfert de Ca2+ entre RE et mitochondries, le potentialise et améliore donc les fonctions mitochondriales. Nous avons utilisé le PRE-084, agoniste S1R, pour restaurer le transfert de Ca2+ et la respiration mitochondriale in vitro, corriger l’altération de l'autophagie et la mitophagie associées et atténuer les symptômes comportementaux observés dans les modèles animaux génétiques de la maladie.

L'altération inattendue de l'auto/mitophagie nous a incités à identifier les partenaires de WFS1. Nous avons isolé plusieurs partenaires impliqués dans la régulation de l’autophagie. L'objectif du projet est de décrypter les mécanismes moléculaires par lesquels WFS1 et S1R régulent l'autophagie neuronale. En utilisant des modèles déficients pour WFS1 (cellules NCS34, souris WFS1deltaexon8) et S1R (cellules LUHMES, souris S1RKO), nous confirmerons l'interaction de WFS1 avec ses proies et nous évaluerons l'impact de la perte de fonction de WFS1 et S1R. Nous déterminerons le rôle des protéines sur la formation et le transport des autophagosomes dans le neurone. Enfin, nous activerons S1R avec un agoniste photoswitchable dans différentes localisations du neurone pour déterminer le mécanisme d'action précis.