MAGE-D2: Un nouveau protecteur du rein contre le stress du RE et l'hypoxie – SafeMage

Les reins doivent faire face à un large éventail d’insultes qui se traduisent par des facteurs de stress cellulaires, y compris l’hypoxie, le stress oxydatif et les troubles de la protéostase. Il est de plus en plus prouvé qu’une hypoxie sévère pendant la période prénatale contribue de façon significative au développement et à la progression des maladies rénales chroniques (MRC). En raison du manque d’oxygène nécessaire à la formation de liaisons disulfures, l’hypoxie induit également une accumulation des protéines mal repliées, ce qui entraîne un stress du RE et une dégradation des protéines associée aux RE (ERAD). Pour faire face au stress du RE, les cellules rénales activent divers chaperons moléculaires qui sont essentiels pour assurer la biogenèse appropriée des protéines rénales tels que NKCC2 et NCC. Les protéines de la famille MAGE sont de nouveaux acteurs, importants, protecteurs dans ce processus. Les mutations de MAGE-D2 provoquent un syndrome de Bartter prénatal de type 5 (BS5), caractérisé par une perte rénale de sel sévère mais transitoire chez les fœtus en raison d'une expression altérée de NKCC2 et NCC, entraînant un polyhydramnios massif, une mort périnatale et une extrême prématurité. Nous avons postulé que MAGE-D2 protège NKCC2 et NCC contre le stress du RE par son interaction avec Hsp40 et/ou G-alpha-S. Nous avons démontré in vivo et in vitro que l'hypoxie génère un stress du RE et altère par conséquent la stabilité et l'expression membranaire de NKCC2. Plus important encore, nous avons montré que le knock-down de Hsp40 et de MAGE-D2 aggrave les effets de l’hypoxie sur NKCC2, indiquant clairement que MAGE-D2 protège en effet le cotransporteur contre l’ERAD induit par le stress du RE sous hypoxie. Nous avons également montré qu’en présence d’hypoxie, MAGE-D2 est indispensable à la voie de signalisation de l’AMPC en inhibant l’endocytose de G-alpha-S. Ces résultats peuvent ainsi expliquer le caractère transitoire de BS5 car les transporteurs de sel impliqués sont activés par l'AMPc. De plus, nous avons démontré que MAGE-D2 est nécessaire pour une induction appropriée de HIF-1a, ce qui est particulièrement intéressant car nous avons déjà identifié 17 gènes induits sur 62 dans les reins hypoxiques fœtaux chroniques comme étant des gènes cibles de HIF-1a. Dans cette proposition, nous visons donc à disséquer les déterminants moléculaires sous-jacents au rôle du MAGE-D2 dans la protection contre l’hypoxie et le stress du RE in vitro mais aussi in vivo en utilisant divers modèles de lésions rénales chroniques chez les souris sauvages ou déficientes en MAGE-D2. À cette fin, nous proposons de : 1) caractériser davantage les différentes voies de stress cellulaire contre lesquelles MAGE-D2 protège ; 2) disséquer les déterminants moléculaires sous-jacents au rôle de MAGE-D2 dans protection de NKCC2 et NCC contre l’hypoxie et le stress du RE ; 3) analyser le rôle de MAGE-D2 dans l’adaptation rénale de HIF-1a et de ses gènes cibles pendant l’hypoxie fœtale; 4) explorer le rôle de MAGE-D2 dans l’organisation et/ou la régénération des cellules rénales dans des conditions de stress du RE; et 5) étudier le rôle de MAGE-D2 dans la restauration de l’expression des mutants NKCC2 liés au BS type 1. Accroître notre compréhension des déterminants moléculaires sous-jacents au rôle de MAGED2 dans la protection contre l’hypoxie et le stress du RE, sont essentiels pour élucider le rôle du MAGD2 au cours des MRC. Notre projet illustre bien le paradigme selon lequel les maladies rares sont de bons modèles de dysfonctionnement d’une voie biologique ou d’un défaut génétique. Dans le passé, la recherche dans ce a déjà permis de découvrir de nouvelles options de traitement du diabète ou de l’obésité. Notre projet pourrait ainsi ouvrir la voie à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter les MRC. Pour toutes ces raisons, nous nous attendons à ce que nos études aient un impact socioéconomique majeur.