Rôle des altérations bioénergétiques microgliales précoces dans l'hétérogénéité des phénotypes obèses dépendante du sexe – MICRO-NRJ

L'obésité est une maladie chronique en augmentation dans le monde, mais tout le monde n'est pas égal face à la maladie. La prévalence des complications métaboliques liées à l'obésité est plus élevée chez les hommes, les femmes étant généralement protégées. En outre, la difficulté de traiter l'obésité montre qu'il est urgent de mettre davantage l'accent sur la prévention. Cependant, le domaine manque de connaissances sur les déterminants cellulaires précoces qui dictent la progression à long terme de la pathologie, favorisant soit la résistance, soit la susceptibilité aux complications métaboliques. Sur la base de la littérature et de nos résultats préliminaires, nous émettons l'hypothèse que la première exposition à des nutriments hypercaloriques entraîne des changements bioénergétiques intrinsèques de la microglie dans l'hypothalamus médio-basal, dont la nature et l'ampleur prédisent la santé métabolique des sujets une fois obèses. MICRO-NRJ s'articule autour de 3 objectifs spécifiques : 1) Définir les mécanismes bioénergétiques précoces contrôlant l'inflammation microgliale en réponse à un régime hypercalorique et les corréler avec l'évolution à long terme de la maladie ; 2) Déterminer la nature et l'ampleur des dysfonctionnements neuronaux dans l'hypothalamus de ces souris ; 3) Évaluer le rôle causal de la reprogrammation microgliale précoce dans la modulation des circuits neuronaux et l'évolution chronique de la maladie. Basé sur un modèle préclinique d'obésité, ce projet démontrera le rôle direct de l'inflammation microgliale précoce dans le développement des altérations métaboliques induites par l'obésité. Pour cela, MICRO-NRJ rassemble des scientifiques ayant des expertises complémentaires en neuroimmunologie, métabolisme énergétique et circuits neuronaux. Agnès Nadjar (coordinatrice) est neuroimmunologiste et spécialiste des effets des nutriments obésogènes sur la fonction microgliale, Arnaud Mourier est spécialiste du métabolisme énergétique et des mitochondries, Stéphanie Trouche est spécialiste de l'étude des réseaux neuronaux, et Valentin Nägerl est spécialiste de l'imagerie super-résolution des interactions microglie-neurones. Si ce projet est techniquement ambitieux, toutes les barrières techniques ont été levées, comme le démontrent de nombreux résultats préliminaires. Toutes les expériences sont en cours dans les laboratoires des partenaires et toutes les lignées de souris sont ou seront bientôt disponibles. Le consortium possède toute l'expertise conceptuelle et expérimentale requise pour mener à bien le projet. MICRO-NRJ aura un fort impact scientifique et sociétal. La prise en compte du dimorphisme sexuel dans les maladies devient une priorité dans le monde entier. Bien que le sexe et le genre constituent l'un des facteurs de risque les plus évidents et les plus importants pour le patient, les soins de santé spécifiques au sexe sont rares. Cette approche "unique" des stratégies de traitement nuit à l'efficacité des soins de santé. MICRO-NRJ s'inscrit donc parfaitement dans l'évolution de la recherche biomédicale.