Cibler l'immunosénescence au cours de l'agression rénale aiguë – TISKI

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est une pathologie fréquente et sévère, associée à un risque de développer une maladie rénale chronique (MRC). L'incidence et la morbi-mortalité de l'IRA sont plus élevées chez les patients âgés que chez les jeunes, mais cette vulnérabilité reste mal comprise. L'immunosénescence (IS) apparaît comme un potentiel dénominateur commun entre l'IRA, la MRC et le vieillissement. Alors qu'il est admis que l'IS survient lors du vieillissement et de la MRC, nous formulons l'hypothèse innovante que l'IS pourrait également survenir au cours de l'IRA et que sa détection précoce et son blocage pourraient avoir un impact sur le pronostic rénal. Nous avons été les premiers à décrire le rôle des macrophages dans l'IRA induite par la rhabdomyolyse (RM-IRA), soulignant l'impact des cellules immunitaires dans l'IRA.
Les objectifs du projet TISKI sont: (i) étudier les cellules immunitaires sénescentes au cours de l'IRA, en obtenant un atlas immunitaire rénal chez des souris jeunes, âgées et IRC soumises à RM-AKI (nous étudierons les marqueurs transcriptionnels de l'IS en single cell (sc) RNA Seq), les confirmerons ex vivo (ii) fournir une « signature d'IS » chez les patients en IRA à l'aide d'une biobanque déjà existante pour corréler les marqueurs IS avec le pronostic rénal et global (iii) déterminer si un blocage des processus d’IS dans l'IRA par des sénolytiques pourrait empêcher la transition vers la MRC. Nos résultats préliminaires issus d’analyse de scRNASeq des cellules immunitaires rénales de souris jeunes nous ont permis d’identifier un cluster spécifique de macrophages exprimant des marqueurs d'IS. Nous avons également montré la capacité de la combinaison de sénolytiques dasatinib et quercetin à préserver la fonction rénale suite à une RM-IRA. L’ambition du projet TISKI est de mener des études pré-cliniques sur la détection de l'IS et l'utilisation de sénolytiques. Nous souhaitons promouvoir le concept d"immunosénolytiques" au cours de l'IRA.