Analyse fonctionnelle des gènes de susceptibilité de la maladie d’Alzheimer en lien avec Tau – TAUFUNALZ

La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence dans le monde. La protéine Tau constitue l’une des deux lésions principales du cerveau. La maladie nécessite d’être mieux comprise pour développer des traitements efficaces. De gros efforts ont permis d'identifier 76 locus associés à la MA à partir des cas sporadiques. Afin de traduire ces données en connaissances, nous devons identifier les gènes fonctionnels au sein de ces locus et comprendre comment ils contribuent mécaniquement à la pathogenèse de la MA. Pour cela, grâce à des modèles de drosophile et de souris, à partir des 20 premiers locus associés à la MA, nous avons réussi à identifier des gènes, comme BIN1, associés sans ambiguïté au développement de la pathologie Tau. Ces résultats nous ont amenés à proposer l’hypothèse d’une défaillance synaptique d'origine génétique dans laquelle Tau et les facteurs de risque génétiques pourraient être des éléments clés du dysfonctionnement et de la perte des synapses dans la MA. Notre projet vise à consolider davantage cette hypothèse en identifiant des gènes dans les 56 nouveaux loci potentiellement impliqués fonctionnellement dans la toxicité de Tau et dans les dysfonctionnements synaptiques. Il sera organisé en 3 parties, (i) identifier les facteurs de risque génétiques de la MA interagissant avec la toxicité de Tau à travers un criblage systématique chez la drosophile ; (ii) identifier la fonction synaptique de ces facteurs en lien avec la toxicité synaptique Tau ; (iii) étudier le rôle de ces facteurs sur la pathologie Tau in vivo chez la souris. Dans l'ensemble, ce projet identifiera de nouveaux modulateurs de la pathologie Tau parmi les facteurs de risque génétiques associés à la MA. Il décortiquera leur interaction avec Tau dans des contextes physiologiques et physiopathologiques notamment au niveau des synapses. Cela permettra une meilleure compréhension de la maladie et fournira de nouveaux candidats pour les stratégies thérapeutiques.