Modulation Métabolique du Couplage Neurovasculaire – MetaTuNe

Le contrôle local du débit sanguin cérébral (DSC) et du métabolisme par l'activité neuronale est essentiel au fonctionnement du cerveau. Ces couplages neurovasculaire et neurométabolique (CNV/CNM) assurent l'homéostasie cérébrale du glucose et entraînent une montée transitoire du lactate extracellulaire. En conditions physiologiques, l'utilisation du lactate par les neurones, qui peut être produit par les astrocytes ou apporté par le sang après un exercice physique, favorise les CNV/CNM, l'apprentissage et la mémoire. Cependant, l'excès de lactate peut être délétère puisque son utilisation par les neurones est responsable d'activités épileptiformes qui sont associées à une diminution du DSC.
Nous avons récemment montré que le lactate consommé par les neurones corticaux augmente leur activité via une fermeture de canaux potassiques sensibles à l'ATP. Nos données préliminaires ont également révélé que les cellules pyramidales, des acteurs pivots des CNV/CNM, provoquent une vasodilatation ou une vasoconstriction lorsqu'elles déchargent à des fréquences modérées ou élevées, respectivement. Ces observations suggèrent qu'une activité neuronale modérée augmenterait le DSC et l'apport de lactate, tandis que des niveaux élevés de lactate et/ou une activité neuronale intense exerceraient un contrôle négatif du DSC de manière à restreindre l'apport de métabolites énergétiques et à atténuer l'hyperactivité du réseau cortical.
Ainsi, sur la base de nos travaux préliminaires et des connaissances actuelles, nous émettons l'hypothèse que le lactate peut moduler le CNV en fonction de l'activité neuronale et du contexte métabolique : à des niveaux d'activité modérée, le lactate promouvrait la vasodilatation, l'apprentissage et la mémoire, mais à des niveaux élevés, il favoriserait la vasoconstriction pour exercer un rétrocontrôle sur l'approvisionnement énergétique et l'activité du réseau. Pour explorer cette hypothèse, notre projet vise à :
1) Étudier les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la régulation du CNV par le lactate
2) Déterminer l'effet du lactate systémique sur le rétrocontrôle du CNV
3) Évaluer la contribution du lactate astrocytaire local à la régulation du CNV
4) Étudier l'impact d'une augmentation du lactate systémique et/ou cérébral sur l'apprentissage et la mémoire.

En examinant la contribution relative des neurones, des astrocytes et des vaisseaux sanguins à l'apport énergétique et en combinant des approches ex vivo et in vivo, MetaTuNe fournira une vision globale de la régulation métabolique du DSC dépendant de l'activité neuronale et contribuera ainsi à déchiffrer précisément l'impact fonctionnel des CNV/CNM sur l'apprentissage et la mémoire. En utilisant des approches complémentaires ex vivo et in vivo combinant de l'imagerie multimodale avec des manipulations optogénétiques polychromatiques et pharmacologiques ainsi que des tests comportementaux, nous pensons que ce projet permettra de mieux comprendre la coordination des CNV/CNM et son importance dans l'apprentissage et la mémoire. De plus, les CNV/CNM étant la base physiologique de l'imagerie fonctionnelle, MetaTuNe contribuera également à une meilleure interprétation des signaux d'imagerie cérébrale. Ce projet pourrait également conduire à l'identification de biomarqueurs diagnostiques et à définir des protocoles thérapeutiques personnalisés. A long terme, MetaTuNe pourrait ainsi favoriser l'ajustement du mode de vie (e.g. activité physique) adapté à des troubles neurologiques tels que l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer ou la migraine, dans lesquels les altérations neuro-glio-vasculaires et métaboliques se chevauchent, et contribuer ainsi à une médecine personnalisée.