Déchiffrer les mécanismes neuro-immuns à l’origine de la mémoire de l’obésité – MEMOBESE

Contexte : L'obésité touche 17% des français adultes et représente un fardeau médical et socio-économique important, en favorisant le diabète, les maladies cardiovasculaires et certaines formes de cancer. Le traitement de l'obésité n’est efficace que si la perte de poids est maintenue dans le temps. Malheureusement, la plupart des patients obèses qui ont perdu du poids finissent par le reprendre. Il est donc primordial de comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette reprise de poids dans l'état de post-obésité.
Pour ajuster en permanence la disponibilité énergétique au sein de l'organisme, l'hypothalamus et le tissu adipeux doivent interagir par l'intermédiaire de voies sanguines et nerveuses, grâce notamment à la signalisation du système nerveux hypothalamique-sympathique (SNS), qui joue un rôle clé dans ce contexte. Au-delà du rôle évident des neurones hypothalamiques et des adipocytes, de récentes études ont révélé l'implication de la microglie hypothalamique et des macrophages du tissu adipeux dans la régulation de l'équilibre énergétique, car ces types de cellules immunitaires affectent de manière critique le fonctionnement des neurones et des adipocytes respectivement, en régulant notamment les réponses inflammatoires.
Rationnel et objectifs : Notre hypothèse est qu’après un épisode d’obésité, le dialogue neuro-immun altéré entre la microglie hypothalamique, le SNS et les macrophages du tissu adipeux détermine un nouveau « poids de référence », en modifiant l’utilisation des substrats énergétiques ainsi que les réponses inflammatoires systémiques et tissulaires. Nos objectifs sont de : 1) caractériser les mécanismes qui sous-tendent ce dialogue neuro-immun altéré ; 2) établir leur causalité dans la modification du poids de référence et la reprise pondérale qui s'ensuit ; 3) déterminer leur pertinence translationnelle chez les patients qui regagnent le poids perdu après une chirurgie bariatrique.
Méthodes : Nous utiliserons un modèle expérimental de souris basé sur le changement de régime alimentaire pour imiter la prise/perte/reprise de poids, dans lequel des études comportementales et métaboliques in vivo seront combinées avec des analyses histologiques, moléculaires et biochimiques. Des études seront menées sur des échantillons de tissus adipeux de patients ayant subi une chirurgie bariatrique, avec ou sans reprise de poids, afin d'évaluer la translationalité des résultats à l'Homme. Des approches ad hoc, y compris la génération de souris transgéniques, la pharmacologie et l'utilisation de l'ARNseq et de la métabolomique cellulaire, fourniront des informations approfondies sur les rôles de la microglie hypothalamique, du SNS et des macrophages du tissu adipeux dans les changements métaboliques qui accompagnent l'état post-obèse.
Originalité : Notre projet découle d'une hypothèse originale, selon laquelle l'organisme acquiert une mémoire des épisodes d'obésité, en modifiant le dialogue neuro-immunitaire-SNS entre l'hypothalamus et le tissu adipeux, favorisant ainsi la reprise de poids et les altérations métaboliques qui s'ensuivent. Les objectifs scientifiques que nous visons à travers MEMOBESE sont donc nouveaux et originaux, tout en s’appuyant sur plusieurs observations publiées ou non, qui soutiennent globalement l'hypothèse proposée et sa logique.
Résultats attendus et retombées potentielles : MEMOBESE devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes biologiques à l'origine de la reprise pondérale. À court terme, ces connaissances devraient faire progresser les domaines de la physiologie, de la nutrition, des neurosciences, de l'immunologie et du métabolisme. À moyen et long terme, elles favoriseront la poursuite des travaux sur les mécanismes identifiés, et pourraient contribuer au développement d’approches thérapeutiques plus efficaces et à l'utilisation de nouveaux marqueurs biologiques pour mieux caractériser et différencier les patients, afin d’améliorer leur prise en charge médicale.