Le rôle de l'inflammation induite par les éléments transposables dans le vieillissement et le rajeunissement hématopoïétique – heTEro

Le vieillissement est l'un des principaux défis de santé publique. En ayant un impact sur la fonction des cellules souches hématopoïétiques (CSH), le vieillissement est fortement associé à un risque accru de développer des cancers et de nombreux autres troubles, tels que les maladies cardiaques, par le biais d'un déclin de l'immunité adaptative et de l’inflammation.

Des altérations épigénétiques ont été observées dans les CSH âgées. L'altération de l'hétérochromatine dans les CSH s'accompagne d'une surexpression des éléments transposables (TE) et d'une augmentation de l'inflammation. Les TE peuvent modifier le transcriptome. Ils peuvent également être reconnus comme des parasites endogènes et induire une inflammation stérile. L'inflammation peut à son tour induire des altérations de l'hétérochromatine et de l'expression des TE et aggraver le phénotype des CSH dans un cercle vicieux.

Nous émettons ici l'hypothèse que les altérations de l'hétérochromatine et des TE jouent un rôle central dans les altérations fonctionnelles des CSH et dans la production / fonction des cellules myéloïdes avec l’âge.

Grâce à l'association de trois partenaires ayant des expertises complémentaires en épigénétique, biologie de la transcription, TEs et différenciation myélomonocytaire, nous explorerons si :

1/ les altérations de l'hétérochromatine et la dé-répression des TE sont des événements communs à l'âge et aux stress.
2/ la dé-répression des TE, via des altérations du transcriptome, est le moteur des changements fonctionnels des CSH et de leur capacité à produire des monocytes avec l'âge.
3/ les TE sont impliqués dans les propriétés inflammatoires des CSH et des monocytes âgés.
4/ ces voies peuvent être manipulées par reprogrammation pour rajeunir la fonction des CSH.

Ce projet devrait permettre d'identifier des moyens de restaurer la fonction des CSH en manipulant l'hétérochromatine et l'expression des TE, contribuant ainsi à un vieillissement en meilleure santé.