Rôle du récepteur minéralocorticoïde au niveau du macrophage dans la fibrose intestinale associée aux MICI – MYRIADE

La fibrose intestinale est une complication fréquente des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sans traitement spécifique. Dans les pathologies extra-intestinales, les antagonistes du récepteur minéralocorticoïde (RM) inhibent la fibrose et nous avons montré que l’antagonisme pharmacologique du RM pouvait également inhiber la fibrose intestinale expérimentale via NGAL.
L’objectif de notre projet est de rechercher les mécanismes cellulaires impliquées et en particulier le rôle du RM au niveau des macrophages dans la fibrose intestinale ainsi que la possible implication éventuelle du microbiote intestinal dans ses effets.
Pour cela, nous utiliserons une approche translationnelle associant culture primaire de macrophages et de myofibroblastes murins, macrophages de patients MICI et modèles de colite chronique chez des souris avec invalidation génétique. L’antagonisme du RM sera étudiée par une approche génétique chez des souris invalidées pour le RM au niveau des macrophages ou par un antagoniste du RM dans les macrophages intestinaux de patients MICI. L’implication de NGAL sera évaluée par l’administration d’un inhibiteur développé et breveté par un des partenaires du consortium sur des macrophages de patients MICI. La fibrose et la composition du microbiote intestinal seront analysées. Ce projet permettra d’identifier des facteurs influençant la fibrose intestinale et pourrait permettre de repositionner pour les patients MICI des antagonistes du RM déjà disponibles. Notre consortium se compose de 4 partenaires avec des expertises complémentaires sur les MICI, le RM et le microbiote intestinal.