Régulation circadienne de la signalisation oestrogénique : vers une stratégie chronothérapeutique de la ménopause – CircER

Les œstrogènes, et principalement le 17ß-estradiol (E2), jouent un rôle crucial dans la physiologie de la reproduction. Leur administration après la ménopause confère des bénéfices fonctionnels (symptômes du climatère), osseux, cardiovasculaires et métaboliques. Cependant, les effets des œstrogènes sur d’autres tissus comme le sein (cancer) ou le foie (risque thromboembolique) s’avèrent néfastes et une optimisation du Traitement Hormonal de la ménopause (HT) reste un enjeu majeur pour la santé de la femme. Le récepteur aux œstrogènes alpha (ERa), le principal récepteur des œstrogènes chez les mammifères, est exprimé avec un rythme circadien de haute amplitude. Par ailleurs, la signalisation des œstrogènes est connue pour réguler certaines fonctions circadiennes chez les femmes mais aussi chez les hommes. Cependant, les mécanismes moléculaires de l'expression circadienne de ERa sont inconnus et cet aspect de la dynamique de signalisation des œstrogènes n’est pas pris en compte dans les stratégies thérapeutiques actuelles. Nos résultats préliminaires suggèrent que l'expression circadienne de ERa est tissu-spécifique, qu’un gène horloge est impliqué dans cette régulation et que les effets aigus des œstrogènes peuvent être dissociés dans les différents tissus en fonction de l’heure d’administration. Sur la base de ces résultats, nous émettons l'hypothèse que la coordination circadienne tissu-spécifique de la signalisation oestrogénique permettrait de dissocier les effets protecteurs ou indésirables des estrogènes dans le cadre du traitement chronique de la ménopause. Ce projet 1) analysera l'expression et la fonction circadienne tissu-spécifique de ERa; 2) en déterminera les mécanismes moléculaires, et 3) étudiera si une approche de chronothérapie sur la base de cette signalisation œstrogénique circadienne tissu-spécifique peut optimiser les thérapies hormonales. Ainsi, ce projet vise à étudier la signalisation circadienne tissu-spécifique de ERa afin d’améliorer le rapport bénéfice/risque du Traitement Hormonal de la ménopause.