Cathepsine O et anévrisme intracrânien – COCA

L'anévrisme intracrânien (AI) est une dilatation et un amincissement localisés de la paroi d'une artère cérébrale qui touche 3 % de la population. L'AI est généralement asymptomatique mais sa rupture imprévisible entraîne une hémorragie sous-arachnoïdienne, fatale dans 50 % des cas. Malheureusement, il n'existe aucun moyen de prédire la formation et/ou la progression d'un AI, ni aucun outil pharmacologique pour limiter sa croissance ou empêcher sa rupture. Les traitements actuels sont invasifs avec un risque significatif de morbidité/mortalité procédurale, qui rend difficile la décision de traiter ou non un AI non rompue. Bien que l'hypertension, le vieillissement, le sexe féminin, le tabagisme, l'alcoolisme et les antécédents familiaux aient été identifiés comme des facteurs de risque d'AI, les mécanismes physiopathologiques qui en sont responsables restent largement incompris. La découverte de ces mécanismes est pourtant nécessaire à l'amélioration de l'évaluation et de la prise en charge de la maladie. Pour relever ce défi, nous avons développé une approche familiale basée sur le séquençage d'exome afin de détecter des variants codants rares prédisposant à l'AI avec un effet fort, et de fournir des informations uniques sur la physiopathologie de l'AI. Notre projet est donc basé sur l'analyse fonctionnelle des variants causaux que nous avons identifiés dans des familles atteintes d'AI, dans l'objectif de découvrir les voies impliquées dans le développement et/ou la rupture de l'AI, d'identifier des cibles thérapeutiques candidates pour réduire sa progression et le risque de rupture, et optimiser l'évaluation du risque, à la fois pour les formes familiales et sporadiques d'AI. Par des approches complémentaires dans des cellules vasculaires, des modèles de souris et de poisson zèbre, nous visons à (i) découvrir le rôle d'un gène identifié dans la structure et la fonction vasculaire et (ii) comprendre pourquoi les variants de ce gènes prédisposent à l'IA.