Rôle métabolique et inflammatoire de l'autophagie de l'hôte dans l'hématopoïèse basale et induite par les stress – ATGHEMATO

L’hématopoïèse est le processus responsable de la génération continue des cellules sanguines et immunitaires et est initié par les cellules souches hématopoïétiques (CSH). En condition physiologique, l’hématopoïèse est soutenue par la niche hématopoïétique de la moelle osseuse (MO) où les CSH sont entourées de cellules telles que des adipocytes, cellules endothéliales ou mésenchymateuses. Dans certaines situations telles que des traitements cytotoxiques ou des régimes alimentaires spécifiques, des changements de la structure et composition de la niche sont observés et conduisent à une dérégulation des CSH et à une hématopoïèse induite par le stress. Ces dérégulations de la MO et de l’hématopoïèse peuvent ensuite être responsables de la survenue d’hémopathies malignes telles que des leucémies ou des syndromes myélodysplasiques.

L’hématopoïèse est un processus finement régulé à la fois de manière intrinsèque et extrinsèque. En effet, les CSH s’appuient majoritairement sur la glycolyse et non la phosphorylation oxydative afin de maintenir des niveaux d’espèces réactives de l’oxygènes faibles, nécessaire à leurs fonctions. De nombreuses études ont également démontré le rôle important de l’autophagie dans ce mécanisme. L’autophagie est un processus catabolique impliqué dans la dégradation des protéines et organites endommagés pour soutenir l’homéostasie cellulaire, la survie en cas de stress et le métabolisme. Lors de l’hématopoïèse, son inhibition dans les CSH conduit à une réduction des progéniteurs, une perte de fonction des CSH et une accumulation de mitochondries endommagées. Jusqu’à présent l’ensemble des études portaient sur l’autophagie des CSH, le rôle de l’autophagie de l’hôte, c’est-à-dire des cellules du microenvironnement ou tissus distants, n’a jamais été étudié dans l’hématopoïèse. Son rôle a néanmoins récemment été démontré dans le cas de pathologies comme le cancer. En effet, l’autophagie de l’hôte favorise la croissance tumorale via 2 mécanismes en fonction du type de tumeur : la régulation du métabolisme ou de la réponse immunitaire. Les fonctions des CSH sont également régulées extrinsèquement par leur interaction avec les cellules de la niche, principalement par la sécrétion de facteurs tels que des cytokines/chimiokines.

Ainsi, notre hypothèse est que l’autophagie de l’hôte pourrait contribuer, par son rôle dans le métabolisme et l’inflammation, à l’hématopoïèse basale et induite en fournissant des métabolites ou cytokines indispensables. Pour vérifier cette hypothèse, nous étudierons le rôle de l’autophagie de l’hôte dans l’hématopoïèse basale et induite par le stress (1) et identifierons les cellules du microenvironnement (2) et le mécanisme moléculaire (3) impliqué. Pour cela, nous utiliserons des techniques complémentaires : modèles murins génétiquement modifiés, des systèmes de co-culture et des approches de multi-omic qui nous permettrons d’étudier l’hématopoïèse murine et humaine. Mieux comprendre l’interaction entre les CSH et leur niche pourra nous aider à mieux prévenir et soigner les hémopathies malignes.