En route vers la formation amyloïde : dynamique des protéines et de l’eau sous séparation de phases liquide-liquide – DynAmyd

La séparation de phases liquide-liquide (LLPS) de macromolécules biologiques est un sujet de recherche en expansion à l'interface entre biologie, chimie physique et biophysique. La LLPS conduit à des gouttelettes denses, enrichies en macromolécules, qui coexistent avec une phase appauvrie. Les principaux composants des LLPS intracellulaires sont des protéines intrinsèquement désordonnées (IDPs). Dans de nombreux cas, il a été démontré que les LLPS favorisent l'agrégation pathologique des IDPs impliquées dans les maladies neurodégénératives. Pourtant, les processus conduisant les LLPS à favoriser l'agrégation des IDPs sont méconnus. Les propriétés dynamiques des IDPs et de leur eau d'hydratation sont importantes dans ce contexte, mais les preuves expérimentales manquent. Nous voulons relier la dynamique des protéines et de l'eau en conditions de LLPS avec leur capacité à promouvoir l'agrégation. En particulier, nous étudierons les IDPs tau et alpha-synucléine, dont les fibres amyloïdes sont impliquées dans les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, respectivement. Nous utiliserons la résonance paramagnétique électronique (RPE), la polarisation nucléaire dynamique à effet Overhauser, la diffusion des neutrons, ainsi que des simulations multi-échelles. Les simulations utiliseront une combinaison unique de dynamique moléculaire et de la théorie des champs pour obtenir de nouvelles informations sur la conformation et hydratation des protéines. Le consortium est composé de trois partenaires français et de deux partenaires américains qui possèdent des expertises expérimentales et computationnelles complémentaires en biologie structurale, biochimie, et biophysique (partenaires IBS et CBMN), physique (partenaire ILL) et simulations (partenaires BU et UCSB). La contribution de chacun des cinq partenaires est essentielle pour générer la synergie nécessaire pour relever les défis du projet. L’étude et la compréhension de propriétés spécifiques de condensés biologiques, notamment les dynamiques de protéines et de leur eau d’hydratation, aura un impact dans le domaine des LLPS de macromolécules biologiques. En particulier, les résultats escomptés élucideront les mécanismes et forces motrices de la LLPS et du vieillissement des gouttelettes en fibres amyloïdes. En plus de générer des connaissances fondamentales en biophysique, notre projet contribuera à comprendre les processus moléculaires à l’origine des maladies neurodégénératives.