Structures des recepteurs nicotiniques en complexe avec leurs partenaires intracellulaires – NicoContact

Les récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine neuronaux (nAChRs) sont des canaux ioniques jouant un rôle central dans le système nerveux. Leur dysfonction est liée à des maladies neurologiques et psychiatriques sévères telles que l’addiction à la nicotine, la schizophrénie ou la maladie d’Alzheimer. S’il est bien établi que d’autres récepteurs-canaux synaptiques forment des complexes avec de nombreuses protéines cytoplasmiques, les partenaires des nAChRs sont peu décrits. Il est néanmoins attendu que les nAChRs interagissent avec d’autres protéines pour moduler leur trafic cellulaire et leur fonction. Nous proposons d’adopter une approche intégrative pour étudier ces partenaires des nAChRs, en combinant biologie cellulaire, biochimie et cryo-microscopie électronique (cryoEM).
Chez l’homme, les nAChRs de type alpha3 et alpha7 constituent de bons points de départ pour explorer les différents partenaires des nAChRs. Nous anticipons que ces deux récepteurs interagissent avec des protéines d’échafaudage liées au cytosquelette pour les positionner dans différentes régions cellulaires mais également avec des protéines cytoplasmiques venant directement moduler leur fonction.
Le projet de recherche proposé aura trois objectifs : 1) identifier les partenaires des nAChRs en utilisant des anticorps soigneusement sélectionnés et produits dans le laboratoire d’accueil, 2) caractériser l’impact de la présence de ces partenaires sur leur fonction en utilisant des nAChRs purifiés dont nous avons récemment mis au point la production et 3) résoudre la structure atomique de ces complexes par cryoEM.
Ce projet permettra de révéler de nouveaux mécanismes de régulation et de trafic intracellulaires pour les nAChRs. Il permettra également de proposer de nouvelles pistes pour développer des molécules thérapeutiques permettant de lutter contre des maladies très prévalents chez l’Homme.