Approches génomiques pour disséquer les interactions hôte-pathogène dans la forêt Amazonienne – PATHO-NAT

La mortalité imposée par les microbes a été d'une importance capitale au cours de l'évolution humaine. Au fur et à mesure de leur dispersion dans le monde, les populations humaines ont dû s’adapter aux agents pathogènes rencontrés, suggérant que les différences actuelles de réponse immunitaire entre populations sont, au moins en partie, le produit de la sélection naturelle. Malgré l'impact critique des maladies infectieuses sur la santé humaine, la façon dont la génétique de l'hôte influence la variabilité de la réponse immunitaire reste peu étudiée. Au cours de la dernière décennie, la génétique de l’évolution est devenue un complément indispensable aux approches cliniques et immunologiques afin de mieux comprendre les fonctions immunitaires clés pour la défense de l'hôte. Cependant, au regard de la complexité des interactions hôte-pathogène, le rôle de la variabilité génétique humaine ne peut être le seul mécanisme contribuant aux différences immunitaires observées. En effet, les modifications épigénétiques peuvent fournir une source supplémentaire de variation immunitaire, pouvant agir comme un accélérateur de la résistance humaine aux agents pathogènes.

Les forêts tropicales sont l'un des environnements les plus hostiles pour la vie humaine, la présence de pathogènes y étant particulièrement importante. La diversité pathogénique est environ 70 % plus élevée dans les forêts tropicales que dans les zones tempérées, ce qui entraîne une mortalité exceptionnellement élevée. Pourtant, les études sur l’adaptation biologique des communautés de la forêt tropicale, telles que celles habitant l’Amazonie, font actuellement défaut. De plus, les populations amérindiennes offrent une occasion unique d’étudier comment les pathogènes introduits par le contact européen au cours des 500 dernières années ont entraîné une adaptation récente chez les populations autochtones.

Nous faisons l’hypothèse que la charge pathogénique de la forêt amazonienne a exercé de fortes pressions sélectives qui ont laissé des empreintes sur la diversité du génome humain. Les populations amérindiennes étant fortement sous-représentées dans les études génétiques, l'étude de la sélection naturelle dans ces populations permettra d'identifier de nouveaux gènes affectant la résistance aux infections. Nous émettons également l’hypothèse que le défi des maladies infectieuses apportées par les Européens a entraîné un processus d'adaptation rapide ; l'analyse des populations métissées de l’Amazonie offre alors un excellent cadre pour tester cette hypothèse. De plus, certains groupes ayant récemment adopté un mode de vie urbain, nous émettons l'hypothèse que les différences de réponse immunitaire entre les communautés de la forêt et celles de la ville résultent, au moins en partie, de modifications épigénétiques. Ainsi, l'étude de la diversité immunogénomique des populations vivant en forêt amazonienne et en milieu urbain constitue un excellent modèle pour élucider les facteurs à l'origine des différences populationnelles dans les réponses immunitaires, permettant de découvrir des mécanismes immunologiques clés, incluant ceux qui contribueraient au risque de maladie.

Pour tester ces hypothèses, nous proposons d'utiliser une approche multidisciplinaire qui combine la génomique des populations, l'épigénomique et l'immunologie des systèmes, afin de déterminer, dans les populations d'Amazonie, les facteurs génétiques, épigénétiques et évolutifs à l’origine de la diversité de l'exposome viral et de la réponse immunitaire. Ce faisant, le projet PATHO-NAT apportera de nouvelles données et connaissances sur deux questions fondamentales liées aux interactions hôte-microbe : comment les humains se sont adaptés aux agents pathogènes au fil du temps, en particulier dans l'écosystème peu étudié de l'Amazonie, et quels mécanismes ont contribué aux différences populationnelles dans les réponses immunitaires contre les agents infectieux.