DéchiffREr les premières étapes de l'auto-assemblage des peptides AMYloïdes – DREAMY

Le projet DREAMY vise à décrypter les premières étapes du processus d'auto-assemblage des peptides amyloïdes, qui est la clé de processus biomoléculaires parmi lesquels des maladies incurables comme la maladie d'Alzheimer. Plusieurs études ont déjà apporté des informations sur l'agrégation de ces peptides, par des approches théoriques ou expérimentales, mais de manière indépendante et partielle. Notre objectif est de combiner RMN et Modélisation Moléculaire pour étudier le processus d'interaction dynamique en jeu. Nous utiliserons un complexe de lanthanides, le cristallophore (Xo4), comme agent pour interférer avec le processus d'auto-assemblage et comme sonde locale des changements structurels et dynamiques en jeu.
Nous mettrons en œuvre des méthodes de pointe en chimie physique pour explorer l'interaction de Xo4 avec le fragment Ab1-28. Ensuite, l'effet de Xo4 sur l'auto-assemblage d'Ab1-28 sera étudié en utilisant des méthodes biophysiques bien établies pour décrire l'interaction et obtenir des espèces multimères précoces qui conviendront à une étude par RMN. Deuxièmement, nous étudierons l'interaction dynamique entre les monomères Ab1-28 et Xo4 en utilisant un ensemble de méthodes RMN mettant en œuvre des lanthanides paramagnétiques choisis dans Xo4 pour extraire des informations structurales et dynamiques. Troisièmement, nous sonderons les oligomères impliqués dans les premières étapes du processus d'auto-assemblage déclenché par Xo4. Nous utiliserons des approches de pointe dans le domaine de la relaxométrie et exploiterons la relaxation électron-noyau pour obtenir des informations sur les espèces oligomères précoces. Enfin, nous mettrons en œuvre des simulations de dynamique moléculaire pour décrire l'interaction entre les peptides et le Xo4. Les résultats de simulations seront combinés avec nos données expérimentales pour construire une image dynamique détaillée des premières étapes du processus d'auto-assemblage.