CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Rôle du CD95L dans l’homéostasie des neutrophiles dans la vascularite à ANCA – FASAAV

Résumé de soumission

CD95 est un récepteur de mort qui appartient à la famille du récepteur au TNF. Son ligand naturel CD95L (aussi appelé FasL) est un membre de la famille du TNF. CD95L est une protéine transmembranaire qui peut être clivée par des métalloprotéases pour libérer un ligand soluble (sCD95L). Le sCD95L favorise l'inflammation au cours du lupus via l'induction d'une réponse Ca2+ dans les cellules Th17. Nous avons développé un inhibiteur sélectif de ce signal Ca2+ appelé DB550 (Nat Chem Biol, 2018). Les polynucléaires neutrophiles produisent des ROS nécessaires à la phagocytose, la dégranulation, la production de cytokines inflammatoires ou encore la libération de NET (neutrophil extracellular traps). Des processus cellulaires impliqués dans les lésions endothéliales observées chez les patients atteints de Vascularites à Anticorps Anti-cytoplasme des polynucléaires (AAV). Nous mettons en évidence que le sCD95L s'accumule chez ces patients AAV où il induit des signaux ROS et Ca2+ dérégulés dans les neutrophiles. De manière intéressante, l'injection de DB550 dans des souris AAV atténue les signes cliniques, suggérant fortement que le sCD95L favoriserait les vascularites en dérégulant l'homéostasie des PNN. Ce projet a pour objectif i) de comprendre le rôle de sCD95L dans la progression de la pathologie chez les patients AAV, ii) d'étudier les mécanismes moléculaires induits par le s-CD95L dans les neutrophiles AAV et enfin iii) d'identifier de nouveaux agents thérapeutiques bloquant ces phénomènes.

Coordination du projet

Patrick Blanco (Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM UMR1262 CRIBL INSERM UMR1262 - Contrôle des réponses immunes B et lymphoproliférations
ImmunoConcEpT Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle
CRCTB CENTRE DE RECHERCHE CARDIO-THORACIQUE DE BORDEAUX

Aide de l'ANR 665 471 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2022 - 36 Mois

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