CE15 - Immunologie, Infectiologie et Inflammation

Mécanismes de la commutation isotypique, de l'induction à la résolution des cassures double brin à l’ADN. – CSR_BreakIR

Résumé de soumission

La commutation isotypique (CI) est initiée par la désamination des cytidines dans l'ADN, médiée par lActivation Induce Cytidine Deaminase (AID), par l'excision des uraciles en résultants par l'Uracil ADN glycosylase (UNG) et par le clivage de l'ADN par des endonucléases AP. Bien que les uraciles apparaissant dans l'ADN soient fidèlement réparés, il n’est pas compris comment ces voies sont cooptées pour générer des cassures double brin à l’ADN (CDB) dans le contexte de la CI. Les CDBs induites par l'AID sont résolues par la 53BP1, le complexe SHLD et les voies classiques (c-NJEJ) et alternatives (alt-NHEJ) de la voie de réparation par la jonction des extrémités non homologues. Cependant, contrairement à 53BP1, les facteurs c-NHEJ (e.g. Ku, Xrcc4, Lig4) ne sont pas essentiels pour la CI et, dans les cellules déficientes en c-NHEJ, l'alt-NHEJ catalyse un CI robuste ainsi qu'une instabilité génétique et des translocations oncogéniques. À présent, les mécanismes moléculaires conduisant à l'induction et à la résolution des CDBs restent à élucider. De plus, la nature de la voie alt-NHEJ reste mal définie et la manière dont le choix de la voie de réparation des CDBs est régulé pendant la CI n'est comprise. Nous avons récemment montré que lors de la CI, FAM72A renforce la réparation de l'ADN non-fidèle par la régulation de l'isoforme nucléaire d'UNG (UNG2) et nous avons impliqué le complexe SHLD comme agissant en aval de 53BP1 pour empêcher la résection de l'ADN, promouvant ainsi la réparation par la voie NHEJ et alt-NHEJ. Ici, nous proposons d'utiliser des approches protéomiques, génétiques et de génomique fonctionnelle pour étudier les mécanismes par lesquels FAM72A contrôle l'induction des DSBs, comprendre comment les CDBs induites par l'AID sont résolues, avec une attention particulière à l'alt-NHEJ et obtenir des informations supplémentaires sur des nouveaux régulateurs de l'induction et de résolution des CDs lors de la CI.

Coordination du projet

Bernardo Reina-San-Martin (Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IP Unité Intégrité du Génome, Immunité et Cancer
IGBMC Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire

Aide de l'ANR 560 879 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2022 - 48 Mois

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