Role de l’équilibre NET/ DNase dans la gravité de la COVID-19 – CORONET

L'infection à COVID-19 conduit à des types variables de symptômes, commençant par des formes asymptomatiques jusqu'à des détresses respiratoires aiguës sévères (SDRA) et la mort. Savoir qui est à haut risque d'aggravation et nécessite donc une intervention thérapeutique et une surveillance plus étroite serait très utile. Nous avons récemment démontré que la quantification précoce des biomarqueurs des neutrophil extracellular traps (NET) pouvait prédire le décès et l’embolie pulmonaire chez les patients COVID-19 hospitalisés. Les NET sont les principaux acteurs de l'immunothrombose, qui est une réponse immunitaire physiologique innée qui conduit à la formation de thrombus à l'intérieur des vaisseaux sanguins afin de contenir et de détruire des agents pathogènes tels que les bactéries, les champignons et les virus. Les NET sont constitués de fragments d'ADN associés à des histones et des protéines issues du polynucléaire neutrophile. De nombreux arguments sont en faveur d'une activation incontrôlée de la NETose dans les formes sévères de COVID-19. Dans un contexte physiologique, les NET sont détruits par les désoxyribonucléases produites par les monocytes (DNase-1 ou -1l3). Nos résultats préliminaires sont en faveur d'une absence de régulation de l'activité DNase dans les formes sévères de COVID-19.
Dans le projet CORONET, nous visons (1) à déterminer si l'augmentation des biomarqueurs NET prédisent le besoin en oxygène chez les patients ambulatoires symptomatiques nouvellement diagnostiqués COVID-19, (2) à déterminer si la diminution de l'activité de la DNase est corrélée à l'augmentation des biomarqueurs NET et à l'insuffisance respiratoire, et (3) étudier les mécanismes responsables de la diminution de l'activité de la DNase.
Dans le workpackage (WP) 1, nous quantifierons les biomarqueurs de NET chez 100 patients ambulatoires symptomatiques nouvellement diagnostiqués COVID-19 inclus dans le bras «sans traitement» de l'étude COVERAGE (essai clinique: NCT04356495). Nous espérons avoir ces résultats dans les 6-7 mois suivant le début du projet. Dans WP2, nous mesurerons l'activité de la DNase chez 64 patients hospitalisés COVID-19 (32 ARDS et 32 non-ARDS) et les patients de WP1 et corrélerons avec les marqueurs NET et les résultats cliniques. Nous utiliserons la Biobanque COLCOV19 à Bordeaux (Essai clinique: NCT04332016), qui nous permettra d'accéder à des échantillons de patients COVID-19 hospitalisés au CHU de Bordeaux. Nous espérons avoir ces résultats dans les 7-8 mois suivant le début du projet. Enfin, dans le WP3, nous quantifierons les protéines DNase 1 et DNase 1like3 chez les patients du WP2 pour lesquels nous avons trouvé une régulation inappropriée de l'activité DNase. Cela nous permettra d'identifier les patients présentant des défauts quantitatifs ou qualitatifs de la régulation de la DNase. Pour comprendre les raisons de cette dérégulation, nous séquencerons la région codante de la DNase 1 et DNase1l3 et, pour les patients présentant un défaut quantitatif, leurs régions régulatrices. Une autre hypothèse que nous considérerons est la présence d'auto-anticorps contre la DNase ainsi que celle d’une anergie des monocytes. Nous aurons la réponse de WP3 à la fin des 12 mois après le début du projet.
Ce projet répond à l'axe «physiopathogénie de la maladie» et peut ouvrir la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour réduire les NET, notamment l'administration de DNase exogène (déjà disponible dans l'industrie pharmaceutique).