Au coeur de l'allostérie : un voyage à travers l'espace des séquences et conformations des enzymes – AlloSpace

Les protéines sont considérées comme un ensemble dynamique de conformations en échange permanent. Les multiples fonctions des protéines, par exemple en tant qu'enzymes, récepteurs ou canaux, dépendent étroitement de cette diversité et de cette flexibilité conformationnelles. Une propriété particulièrement intrigante de nombreuses protéines est leur capacité à moduler leur activité sur un site, par un événement (par exemple, la liaison à un ligand) sur un site distant. Ce phénomène, connu sous le nom d'"allostérie", a été découvert il y a plus d'un siècle et étudié de manière intensive. Il est clair aujourd'hui que la dynamique conformationnelle y joue un rôle central. De nos jours, l'allostérie est même exploitée lors de la conception de nouveaux médicaments, qui ne ciblent pas le site actif d'une enzyme ou d'un récepteur d'intérêt, mais un site distal qui est couplé de manière allostérique au site actif ; ces médicaments promettent d'être plus spécifiques que les fixateurs de site actif "classiques".
Le paysage complexe de l'énergie libre des conformations des protéines, c'est-à-dire la dynamique des protéines, dépend directement de la séquence des acides aminés ; les mutations modifient l'ensemble des conformations et, par conséquent, la capacité d'agir comme une enzyme et ses propriétés allostériques. AlloSpace répondra à des questions clés non résolues. Comment les protéines ont-elles acquis l'allostérie ? Et qu'est-ce qui distingue les protéines allostériques des protéines non allostériques, notamment en termes de dynamique ?
AlloSpace réunit plusieurs "ingrédients" clés pour répondre avec succès à ces questions fondamentales de longue date : (i) nous avons choisi une grande super-famille d'enzymes centrale pour le métabolisme, les lactate/malate déshydrogénases, pour laquelle de nombreuses protéines non-allostériques, pré-allostériques et allostériques sont connues ; en particulier, nous avons récemment identifié un sous-groupe à partir duquel l'allostérie a émergé. (ii) Nous utilisons des outils bioinformatiques de pointe pour ressusciter les ancêtres. (iii) Nous utilisons une multitude de méthodes expérimentales et in silico complémentaires pour déchiffrer, à l'échelle atomique, les réseaux d'interactions qui permettent ou empêchent la propagation du signal dans une série d'enzymes représentatives non allostériques, allostériques et préallostériques. Notre consortium est basé sur la complémentarité et l'expertise de 7 laboratoires, qui visent à atteindre les objectifs suivants
- Voir l'invisible : décrire la conformation de structures transitoires représentatives des mouvements moléculaires associés à la fonction et à la régulation. Cette partie, qui constitue le cœur du projet, s'appuie sur des méthodes biophysiques complémentaires.
- Comprendre l'histoire : en effet, comprendre un phénomène, c'est le replacer dans un contexte évolutif. Nous poursuivons ici notre investigation à la recherche d'enzymes qui nous renseignent sur les événements clés qui ont permis la sélection de la régulation allostérique.
- Explorer de nouveaux médicaments : nous combinons nos connaissances conceptuelles et nos capacités technologiques pour participer à un processus de développement de molécules thérapeutiques qui ciblent les sites allostériques.
- Améliorer nos outils : nous utiliserons la synthèse chimique pour le marquage isotopique sur mesure afin d'étudier la dynamique des protéines avec plus de précision et plus rapidement, de sorte que nous pourrons étudier davantage de protéines et tirer des conclusions plus larges sur le lien entre dynamique et allostérie. Ces outils seront utiles bien au-delà d'AlloSpace.