Détermination des mécanismes de destruction des proteins liées à l’hème en conditions physiologiques et dans la pathogénèse du cancer – HEMID

l'Hème est un cofacteur essentiel et ubiquitaire pour une multitude d'enzymes. L'hème libre agit comme une molécule de signalisation qui régule plusieurs voies de signalisation en modulant l'activité de protéines dites "hème-senseur". Il a notamment été démontré que l'hème libre régule la signalisation cellulaire en modulant la dégradation des protéines via le complexe ubiquitine-protéasome (UPS). Récemment, j'ai découvert un réseau moléculaire qui relie les mutations associées au cancer du poumon du principal régulateur de la réponse au stress oxydatif, l'ubiquitine ligase KEAP1, à l'altération de la dégradation des protéines dépendant de l'hème, ce qui favorise à terme l'oncogenèse.
Le projet proposé vise donc à utiliser un large spectre de systèmes expérimentaux et de niveaux de résolution – moléculaire, réseau et de l’organisme - pour définir les processus moléculaires intervenant dans la dégradation des protéines dépendantes de l'hème et pour découvrir comment la dérégulation de cette voie contribue à la pathogénèse du cancer. Cela représente une question fondamentale en biologie du cancer qui n'a pas encore été entièrement comprise. Mon objectif ultime est d'identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour les patients cancéreux présentant altérations de la voie de l'hème-UPS.