Décrypter les mécanismes inflammatoires induits par l’activité enzymatique de l'héparanase dans les maladies de la peau en utilisant un inhibiteur naturel dérivé d'un polysaccharide marin – HeparInfSkin

Les lésions cutanées observées chez les patients atteints de psoriasis se caractérisent par une inflammation chronique où la surexpression de l’héparanase 1 (Hpa1) y contribue, bien que son rôle précis reste à démontrer. En effet, Hpa1 pourrait participer aux processus inflammatoires par son activité unique chez l’homme de dégradation des héparanes sulfates d’une part ou de façon non-catalytique d’autre part. L’héparanase 2 (Hpa2), une protéine cousine de Hpa1, présente quant à elle des propriétés anti-inflammatoires et inhibe l’activité enzymatique de Hpa1 par un mécanisme qui reste à élucider. La contribution précise du déséquilibre de l’expression et des activités de Hpa1 et Hpa2 dans un contexte inflammatoire n’a pas encore été évaluée. Hpa1 est naturellement inhibée par l’héparine, qui ne peut être utilisée comme stratégie anti-inflammatoire du fait de ces propriétés anti-thrombotiques. Nous avons développé, à partir de polysaccharides issus d’algues rouges, un oligosaccharide nommé lambda-CO. Ce dernier est un inhibiteur d’Hpa1 et semble également posséder des propriétés anti-inflammatoires. Dans ce contexte, le projet HeparInfSkin vise à i) décrire le mode d’interaction entre les deux héparanases et leurs rôles respectifs dans la régulation de l'inflammation dans les macrophages, les kératinocytes et les fibroblastes cutanés ; ii) caractériser le mode d’action de lambda-CO dépendant et indépendant de Hpa1 ; iii) évaluer l’expression des deux héparanases chez des patients atteints de psoriasis et enfin iv) valider les effets bénéfiques de lambda-CO dans un modèle de psoriasis pertinent induit chez la souris. Pour cela, différents modèles de culture cellulaire de macrophages, d’épidermes et peaux reconstruites seront mis en place à partir de modèles murins originaux, où l’expression des deux héparanases sera spécifiquement contrôlée. Le projet HeparInfSkin unit les forces de trois laboratoires français, aux expertises complémentaires et reconnues dans leurs domaines respectifs, alliant la maîtrise des approches de biochimie, de biotechnologie, d’immunologie, de pharmacologie, de biophysique et de biologie structurale. Ce projet original et ambitieux, à l’interface de la recherche fondamentale et clinique, permettra de caractériser la contribution des héparanases au cours des différentes phases de la maladie notamment dans le déclenchement, l’entretien ou la résolution des processus inflammatoires cutanés et les mécanismes d’action du lambda-CO, notamment sa capacité à inhiber Hpa1 sans interférer avec les effets bénéfiques de Hpa2 sur Hpa1. Ce projet, sans concurrence nationale, ouvrira certainement la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-inflammatoires chez l’homme basées sur l’utilisation d’oligosaccharide(s) d’origine marine modulateur(s) du métabolisme des héparanases.