Approches diagnostiques et thérapeutiques par bactéries SonoGénétique – SonoGT

L’un des objectifs de la biologie synthétique est de mettre au point des bactéries thérapeutiques qui peuvent cibler et traiter des pathologies, comme le cancer, in vivo. De telles innovations thérapeutiques sont en cours de développement : elles reposent sur la conception de circuits génétiques avancés transformant les bactéries en capteurs et en effecteurs dans des contextes biologiques physiologiquement pertinents. Pourtant, le développement de bactéries thérapeutiques est limité par la difficulté d’observer les actions des bactéries in vivo et en temps réel. En effet, les tissus biologiques ne sont pas transparents et les méthodes optiques ne peuvent pas être utilisées pour imager profondément à l’intérieur des tissus. Aujourd’hui, nous ne savons pas comment les bactéries thérapeutiques se comportent après avoir été injectées in vivo. Nous ne pouvons pas mesurer quantitativement et en temps réel leur taux de croissance, leur densité, l’expression des gènes et le fonctionnement des circuits synthétiques au fil du temps. Il est encore plus difficile d’agir sur ces bactéries à distance, et les stratégies récentes telles que l’optogénétique ne sont pas pertinentes dans ce contexte. Pourtant, être capable d’induire de l’extérieur des circuits génétiques ou de contrôler leur fonctionnement amplifierait le potentiel des thérapeutiques bactériennes. Au contraire, l’imagerie par ultrasons a démontré sa capacité supérieure à imager profondément à l’intérieur des tissus vivants, quoiqu’au détriment d’une résolution spatiale inférieure (généralement 100 µm à 1 mm). Les ultrasons sont couramment utilisés pour explorer fonctionnellement l’intérieur du corps, de la forme des organes à la circulation des fluides. Il a été récemment démontré que des bactéries produisant de petites vésicules de gaz (~100 nm) pouvaient être utilisées comme agent de contraste pour l’imagerie acoustique. Le projet SonoGT s’appuie sur ces avancées très récentes. Notre projet vise à concevoir et à utiliser des « bactéries acoustiques » comme rapporteurs en temps réel du microenvironnement des tumeurs et d’autres écosystèmes complexes, difficiles à imager. Nous construirons des bactéries qui ne déclenchent la production de petites vésicules de gaz que lorsque certaines conditions sont réunies dans le micro-environnement grâce à des bactéries modifiées avec des circuits logiques génétiques. L’imagerie ultrasonique sera ensuite utilisée pour « voir » ces cellules, transformées en agents de contraste intelligents pour l’imagerie acoustique. Étant donné que les cellules seront programmées pour exprimer les vésicules de gaz en fonction de la présence ou de l’absence d’un produit chimique dans le micro-environnement, il deviendra possible de sonder les propriétés physico-chimiques de ce micro-environnement profondément à l’intérieur des tissus biologiques et de manière non invasive. Nous explorerons également comment les ondes acoustiques peuvent être utilisées pour agir sur les cellules, en s’inspirant des rares tentatives décrites à ce jour dans la littérature.

Les principaux objectifs du projet SonoGT sont de (i) concevoir des bactéries qui peuvent produire des vésicules de gaz en présence d’un stimulus donné dans des conditions physiologiques, (ii) de construire un nouveau dispositif pour effectuer l’imagerie acoustique et l’imagerie par fluorescence optique en même temps et ainsi caractériser quantitativement à « haute » résolution la réponse acoustique et biologique des bactéries sonogénétiques; (iii) et d’explorer plusieurs applications autour des bactéries sonogénétiques. La sonogenétique ouvrira une manière radicalement nouvelle d’observer, de localiser et d’activer les fonctions synthétiques bactériennes dans un contexte physiologique. Il s’agit d’un domaine nouveau avec des possibilités fantastiques pour les applications médicales et biotechnologiques.