PURImaging – Développement de radioligands ciblant le récepteur PURInergique P2Y12, une cible prometteuse pour l’imagerie tomographie par émission de positons (TEP) de la neuroinflammation – PURImaging

Un grand nombre de maladies neurologiques et neurodégénératives induisent une réponse inflammatoire au sein du système nerveux central, pour limiter leur extension et promouvoir la réparation. Cependant, certains mécanismes physiopathologiques peuvent conduire à une inflammation chronique qui concourt à l’aggravation de l’affection. Les cellules microgliales sont les cellules immunitaires résidentes du cerveau. En conditions inflammatoires, la réponse de ces cellules peut être curative ou destructrice en fonction de leur état d’activation et, du fait de leur forte réactivité, les cellules microgliales activées sont devenues un biomarqueur de neuroinflammation en imagerie. Le récepteur purinergique P2Y12, récepteur couplé aux protéines G (ADP-dépendantes), est reconnu comme un marqueur non seulement homéostatique mais aussi de l’état anti-inflammatoire des cellules microgliales. Il apparait comme une cible de choix pour suivre in vivo l’état de la microglie par imagerie en tomographie par émission de positons (TEP). Cependant, les premiers radiotraceurs qui ont été développés ne passent pas la barrière hémato encéphalique (BHE), bien qu’ils présentent une très forte affinité pour le récepteur. PURImaging propose de relever le défi du développement et de la validation de nouveaux radioligands ciblant le récepteur P2Y12 et capables de passer la BHE pour l’imagerie diagnostique en TEP. Pour atteindre ces objectifs, PURImaging déclinera le programme de travail suivant :

1. développement de nouveaux ligands capables de traverser la BHE et ciblant spécifiquement les récepteurs P2Y12 avec haute affinité et sélectivité,
2. caractérisation des ligands ciblant le récepteur P2Y12 pour leur stabilité métabolique, la biodisponibilité du système nerveux central et leur liaison spécifique,
3. radiomarquage des candidats les plus prometteurs au fluor-18 ou carbone-11 et leur validation in vivo, et
4. utilisation des radioligands pour évaluer l’expression du récepteur dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives et sur de tissus humains post mortem.

PURImaging doit permettre d’identifier, radiomarquer et caractériser in vivo au moins un candidat radioligand pour les récepteurs P2Y12 avec des propriétés optimisées. Pour concrétiser ces objectifs ambitieux, un partenariat franco-allemand a été établi entre l’unité de recherche BioMaps du Service Hospitalier Frédéric Joliot (CEA) et le Pharmazeutiches Institut de l’université de Bonn. Le transfert clinique à plus long terme d’un tel radioligand pour l’imagerie TEP permettra de mieux comprendre les fonctions microgliales, notamment dans les processus neuroinflammatoires associés aux maladies neurologiques et neurodégénératives. Au-delà de l’imagerie physiopathologique, un tel radioligand pourra servir de compagnon-diagnostic pour le développement de médicaments ou le suivi thérapeutique de patients.