Double marquage des lipoprotéines de faible densité (LDL) pour l'imagerie et la caractérisation de l'athérosclérose et des types cellulaires à captage de LDL élevé – DLLICATE

L’athérosclérose est une des principales causes de mortalité dans le monde. Cette maladie complexe fait l’objet de recherches intensives afin d’améliorer sa détection, son diagnostic et la prise en charge des patients. L’exploration de cette pathologie fait appel à différentes techniques d’imagerie (échographie, rayons X, IRM, scintigraphie…). Cependant, certaines sont peu spécifiques tandis que d’autres ne donnent que des informations restreintes à des caractéristiques précises de la zone étudiée. Ainsi, il est souvent nécessaire de combiner plusieurs techniques d’imagerie afin de disposer d’informations suffisantes permettant d’orienter au mieux la stratégie thérapeutique.
L’athérosclérose est liée à une altération du métabolisme des LDL (lipoprotéines de faible densité), les transporteurs naturels du cholestérol dans la circulation. Des taux élevés de cholestérol LDL sont associés à un risque cardiovasculaire accru et à un captage anormal des LDL au niveau des plaques d’athérome. L’utilisation de LDL comme traceurs d’imagerie pourrait constituer un nouvel outil polyvalent en complément de l’arsenal existant afin de détecter, diagnostiquer et améliorer notre compréhension de cette pathologie silencieuse.
Le projet DLLICATE vise à développer des molécules d’imagerie bimodale (double-marquage : radioactif et fluorescent) et à les fixer à des LDL afin de suivre le devenir de ces particules en monitorant à la fois leur distribution dans le corps entier (scintigraphie non invasive), leur temps de résidence dans la circulation et leur distribution tissulaire et cellulaire (imagerie in situ et microscopie en fluorescence). Deux générations de LDL doublement marquées seront synthétisées et caractérisées afin de définir un protocole de marquage n’altérant pas les caractéristiques naturelles des LDL ou de leurs dérivés oxydés. Les performances en imagerie des traceurs LDL les plus prometteurs seront testées dans différents modèles animaux d’athérosclérose présentant des stades d’avancement ou des états inflammatoires variés.
A court terme, ce projet fournira la preuve de concept de notre approche de marquage bimodal et permettra de valider nos techniques de production des LDL marquées. Notre système de marquage optimisé nous permettra de suivre le devenir métabolique des LDL in vivo en visualisant les segments artériels et les types cellulaires présentant une forte activité de captage des LDL, tels que les cellules immunitaires dans les plaques d’athérome. L’imagerie sur corps entier (modalité radioactive) permettra la localisation exhaustive des plaques d’athérome. L’utilisation de fluorophores émettant dans le proche-infrarouge permettra de visualiser directement sur champ opératoire l’étendue des zones captant les LDL sur les sections artérielles identifiées. Enfin l’analyse des biopsies de plaques prélevées sur nos modèles précliniques permettront d’établir un lien entre la localisation, le type et le statut inflammatoire des cellules immunitaires captant les LDL dans la paroi vasculaire, et ainsi de trouver de nouveaux marqueurs d’instabilité de la plaque d’athérome responsables des ruptures de plaques et des infarctus.
A long terme, notre concept visant à utiliser des particules endogènes, bien tolérées par l’organisme, comme agents d’imagerie, pourrait être transposé en clinique chez l’Homme. Nos traceurs LDL pourraient constituer un nouvel outil clinique de diagnostic pour la détection précise et exhaustive des lésions athéromateuses chez les patients à haut risque cardiovasculaire. De plus, l’utilisation de la fluorescence dans le proche infrarouge pourra se révéler utile pour des applications d’imagerie intravasculaire ou de chirurgie vasculaire assistée par fluorescence. Enfin, l’analyse de la fluorescence sur les biopsies permettra de mieux analyser la pathologie du patient (stabilité de la plaque, profilage immunitaire) afin de choisir au mieux parmi les options thérapeutiques possibles.